妊娠相關(guān)蛋白A的表達(dá)及其基因多態(tài)性與子癇前期的相關(guān)性研究.pdf

1、子癇前期是妊娠期特發(fā)的產(chǎn)科重癥，可造成全身各系統(tǒng)各臟器灌流減少，導(dǎo)致孕婦全身臟器損傷及胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、死胎等一系列不良妊娠結(jié)局，是引起孕產(chǎn)婦及胎兒死亡的主要原因之一。子癇前期病情重，對(duì)母兒影響大，并發(fā)癥多，孕產(chǎn)婦及胎兒結(jié)局差。目前關(guān)于子癇前期的病因及機(jī)制尚不清楚，且缺乏有效的評(píng)估手段和治療方法。因此，明確病因、尋找預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療手段顯得尤為重要，并成為目前醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)。
　　妊娠相關(guān)蛋白A(pregnancy-associate

2、d plasma protein-A，PAPP-A)是鋅指超家族中的一種金屬螯合蛋白酶，孕期主要由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，并在外周血和胎盤中維持著高濃度。PAPP-A的水平降低與染色體數(shù)目異常（非整倍體）和不良妊娠結(jié)局相關(guān)。早孕期PAPP-A水平的下降會(huì)造成自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎盤早剝等風(fēng)險(xiǎn)增加。PAPP-A可以通過水解胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding protei

3、ns，IGFBPs），降低其與胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin growth factor1，IGF-1)的結(jié)合力，最終導(dǎo)致游離的IGF-1釋放，而IGF-1能增加細(xì)胞外基質(zhì)的黏性，刺激滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮蛻膜。因此，PAPP-A水平的降低會(huì)導(dǎo)致IGF-1水平的降低，使滋養(yǎng)細(xì)胞侵入異常造成胎盤淺著床是子癇前期可能的發(fā)病機(jī)制之一?；诖耍狙芯恐荚谔接慞APP-A與子癇前期的關(guān)系。具體從蛋白和基因多態(tài)性兩個(gè)層面，共分為三個(gè)部分分析兩者的關(guān)系：

4、1.通過研究PAPP-A在子癇前期患者早孕期外周血中的表達(dá)情況，分析兩者的關(guān)系，評(píng)估PAPP-A對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值。2.通過研究PAPP-A在中晚孕期子癇前期患者外周血中的表達(dá)情況，分析PAPP-A與子癇前期的相關(guān)性;3.分析PAPP-A基因多態(tài)性在子癇前期患者與正常孕婦間的分布差異，尋找子癇前期的易感基因。
　　第一章 早孕期母體外周血中PAPP-A水平與子癇前期的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值研究
　　目的:
　　分析早孕期

5、母體外周血中PAPP-A與子癇前期的關(guān)系，探究PAPP-A對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值;
　　方法:
　　收集2015年1月至2016年12月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院完成產(chǎn)前檢查并分娩的48例子癇前期孕婦和50例健康孕婦的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。比較兩組孕婦早孕期血清中PAPP-A水平的差異，采用二分類Logistic回歸分析PAPP-A與子癇前期的相關(guān)性，采用受試者工作特征(receiver operating char

6、acteristic，ROC)曲線分析PAPP-A對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　結(jié)果:
　　(1)一般資料：子癇前期組年齡、孕前BMI高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);子癇前期組高血壓家族史、多次懷孕、經(jīng)產(chǎn)婦的比例均高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);子癇前期組分娩孕周早于正常組，剖宮產(chǎn)的比例高于正常組及新生兒出生體重低于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);兩組新生兒性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

7、(P＞0.05);
　　(2)PAPP-A水平：早孕期子癇前期組PAPP-A MoM值為0.57(0.44～0.96)，低于正常組的0.87(0.64～1.43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001);
　　(3)Logistic回歸分析：PAPP-A與子癇前期的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，比值比(OR)值為0.316(95％CI.：0.117～0.854);
　　(4)ROC曲線下面積(RO C-AUC)：PAPP-A MoM預(yù)測(cè)子

8、癇前期的ROC-AUC為0.717(95％CI0.614～0.820)，PAPP-A MoM聯(lián)合年齡的預(yù)測(cè)子癇前期的ROC-AUC為0.755（95％CI：0.659～0.851）。
　　結(jié)論:
　　妊娠早期，子癇前期孕婦外周血中PAPP-A水平是明顯低于健康孕婦的，兩者(w)呈負(fù)相關(guān)。妊娠早期母體外周血中PAPP-A水平對(duì)子癇前期發(fā)生的預(yù)測(cè)有一定的價(jià)值。
　　第二章 中晚孕期母體外周血中PAPP-A的表達(dá)與子癇前期的

9、相關(guān)性研究
　　目的:
　　探討妊娠中晚孕期子癇前期患者與正常孕婦外周血清中PAPP-A表達(dá)的差異，分析兩者的相關(guān)性。
　　方法:
　　選取2014年7月至2016年12月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院產(chǎn)科住院的子癇前期患者132例和同期住院分娩的正常妊娠孕婦158例。在上述對(duì)象中隨機(jī)選擇子癇前期患者50例和正常晚期妊娠患者40例，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)外周血中PAPP-A的表達(dá)情況，采用二分

10、類Logistic回歸分析中晚孕期PAPP-A濃度與子癇前期的相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　(1)一般資料：子癇前期組年齡、孕前BMI、收縮壓和舒張壓均高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);子癇前期組高血壓家族史和剖宮產(chǎn)比例均高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);子癇前期組分娩孕周早于正常組，新生兒出生體重明顯低于對(duì)照組的新生兒出生體重，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。
　　(2)PAPP-A的表

11、達(dá)水平：子癇前期組PAPP-A濃度值為12.48(11.26～14.49)mIU/L，高于對(duì)照組的10.36(8.75～11.62)mIU/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003);將子癇前期組分為輕度子癇前期組和重度子癇前期組，兩組血清中PAPP-A水平相比較：輕度子癇前期組PAPP-A濃度值為12.35(11.58～14.74)mIU/L，重度子癇前期組PAPP-A濃度值為12.71(10.79～14.49)mIU/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意

12、義(P=0.705)。
　　(3)Logistic相關(guān)分析：妊娠中晚期母體外周血中PAPP-A濃度與子癇前期的發(fā)生呈正相關(guān)，OR值為1.892(95％CI：1.401～2.553)(P＜0.001)。
　　結(jié)論:
　　妊娠中晚期，子癇前期孕婦外周血中PAPP-A濃度明顯高于健康孕婦，兩者呈正相關(guān)，提示PAPP-A可能參與子癇前期的發(fā)生發(fā)展。
　　第三章 PAPP-A基因多態(tài)性與子癇前期的相關(guān)性研究
　　目的

13、:
　　通過研究PAPP-A基因多態(tài)性與子癇前期的關(guān)系，從而篩查出子癇前期的易感人群，為子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和產(chǎn)前篩查提供幫助。
　　方法:
　　選取2014年7月至2016年12月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院產(chǎn)科住院的子癇前期患者132例和同期住院分娩的正常妊娠孕婦158例。采用SNaPshot技術(shù)進(jìn)行PAPP-A基因rs7020782位點(diǎn)和rs12375498位點(diǎn)分型檢測(cè)。
　　結(jié)果:
　　(1)一

14、般資料：子癇前期組年齡、孕前BMI、收縮壓與舒張壓均高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);子癇前期組分娩孕周早于正常組，新生兒出生體重低于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。
　　(2)子癇前期組孕婦PAPP-A rs7020782位點(diǎn)的基因型為AA、AC和CC的基因型頻率分別為48.85％、9.16％和34.35％;對(duì)照組孕婦分別為60.96％、8.22％和37.67％。等位基因方面，子癇前期組孕婦A等位基因

15、頻率和C等位基因頻率分別是53.44％和46.56％，對(duì)照組孕婦A等位基因頻率和C等位基因頻率分別是65.07％和34.93％。共顯性模型結(jié)果顯示子癇前期組中AC基因型頻率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。
　　(3)PAPP-A rs12375498基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)(P＜0.05)，未作后續(xù)分析。
　　結(jié)論:
　　PAPP-A基因Ser1224Tyr(rs7020