中藥聯(lián)合碳酸鋰防治大鼠草酸鈣腎結(jié)石藥理作用及其機制研究.pdf

1、目的：結(jié)石形成是一個漫長、多因素共同作用過程，包括結(jié)晶的成核、生長、聚集和滯留。由于受地理、氣候、種族和飲食習(xí)慣等多種因素影響，全球尿系結(jié)石患病率為1％～20％，平均約為10％。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的廣泛臨床應(yīng)用，大多數(shù)結(jié)石患者得到充分而有效的治療，但其術(shù)后高復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥尚未有效解決。雖然檸檬酸鹽和噻嗪類利尿劑具有一定的抑制結(jié)石形成作用，但其明顯的副作用限制臨床應(yīng)用。因此尋求一種安全有效、價格低廉、適宜長期服用的預(yù)防結(jié)石藥物，成為人們一直

2、試圖解決的問題。近年來，紫杉醇、銀杏葉、喜樹堿和青蒿素等一批以植物藥為基礎(chǔ)研制開發(fā)的新藥應(yīng)用于臨床，使抗結(jié)石植物藥物的開發(fā)研究方興未艾，成為人們研究熱點。在祖國醫(yī)學(xué)中，金錢草和石韋是具有緩解疼痛、減少血尿及促進(jìn)排石等功效的經(jīng)典中草藥。另有研究表明，鋰離子通過二羧酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制腎臟對尿檸檬酸重吸收作用。在我們前期動物和臨床實驗研究中，碳酸鋰顯示出良好的內(nèi)源性調(diào)節(jié)尿檸檬酸水平效果。由于結(jié)石形成是多因素共同作用結(jié)果，我們擬將中藥的多作用靶點和

3、碳酸鋰單作用靶點的特點結(jié)合起來，聯(lián)合應(yīng)用以提高對尿檸檬酸濃度調(diào)節(jié)作用，增強預(yù)防大鼠腎結(jié)石形成，篩選最佳組配，并探討其可能作用機制。
　　 方法：80只成年雄性Wistar大鼠隨機分入八組(正常、對照、低中高劑量金錢草和石韋組)。經(jīng)一周適應(yīng)環(huán)境，5％草酸銨飼料喂養(yǎng)實驗組大鼠一周后，以不同濃度水煎劑灌胃(1ml/次，2次/天)。第21天置入代謝籠留取尿液/24h標(biāo)本后，10％水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠后，經(jīng)下腹部血管采集血液，摘取腎臟

4、標(biāo)本。檢測血、尿標(biāo)本各項理化指標(biāo)，觀察尿結(jié)晶、腎結(jié)晶沉積和病理改變，并測定腎和尿液中骨橋蛋白表達(dá)及腎組織氧化應(yīng)激指標(biāo)。另取，90只成年雄性Wistar大鼠隨機分入九組(正常、對照、低中高劑量金錢草組、碳酸鋰組和低中高劑量金錢草聯(lián)合碳酸鋰組)。干預(yù)方法同上留取血、尿和腎組織標(biāo)本。檢測血、尿標(biāo)本各項理化指標(biāo)，觀察尿結(jié)晶、腎結(jié)晶沉積和病理改變。
　　 結(jié)果：結(jié)石模型大鼠尿草酸水平升高3倍，尿鈣水平下降5倍。中高劑量金錢草組尿量/24h

5、、尿檸檬酸濃度明顯升高，尿鈣和草酸濃度下降(P＜0.05)。在高劑量石韋組血鈣和尿鈣水平均有不同程度下降。正常大鼠腎組織幾乎沒有結(jié)晶沉積和病理改變，尿中亦無草酸鈣結(jié)晶，亨利氏袢和腎小管上皮細(xì)胞表面OPN蛋白呈弱表達(dá)。結(jié)石大鼠腎組織多部位存在結(jié)晶沉積(以皮髓質(zhì)交界處為主)，腎小管顯著擴張并結(jié)晶簇存在，并伴有大量炎細(xì)胞浸潤；尿液中存在大量長柱形的一水草酸鈣和菱形的二水草酸鈣結(jié)晶。在中高劑量金錢草組，相對于結(jié)石模型大鼠而言，腎組織結(jié)晶沉積評分

6、明顯降低，而兩組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異；病理僅表現(xiàn)出小管輕度擴張和炎癥浸潤，OPN蛋白表達(dá)降低。尿晶體數(shù)量明顯減少，分別為4.63±2.33、5.67±1.73和1.6±3.72(P＜0.001)。高劑量石韋組呈現(xiàn)相似變化，但炎細(xì)胞浸潤明顯減少。結(jié)石大鼠NO和MDA水平迅速升高，SOD活性則被抑制(P＜0.05)。盡管在高劑量金錢草和中劑量石韋組NO水平下降，SOD活性得到恢復(fù)，但MDA水平?jīng)]有發(fā)生改變。在中劑量金錢草和高劑量石韋組上述指標(biāo)

7、均恢復(fù)接近正常值。僅在碳酸鋰及聯(lián)合治療組檢測到血清鋰水平，且呈逐漸增高趨勢，高劑量金錢草聯(lián)合治療組為1.38±0.41mmol/L。在碳酸鋰和中高劑量聯(lián)合治療組，尿pH值、檸檬酸、鈣水平明顯升高。中高劑量聯(lián)合治療組的尿檸檬酸水平較中高劑量金錢草組增高53％，較碳酸鋰組增高24.3％，尿量/24h增加1倍，尿草酸水平降低1倍；光鏡下偶見結(jié)晶體的沉積，結(jié)晶評分明顯降低(P＜0.05)。除低劑量金錢草組外，各實驗組病理評分均顯著降低，其中以中

8、劑量聯(lián)合治療組評分最低為0.78±0.67。中高劑量聯(lián)合治療組尿中晶體分別減少至1.11±1.05和1.38±1.06。
　　 結(jié)論：金錢草作為傳統(tǒng)治療泌尿系結(jié)石的植物藥，具有利尿、增加尿檸檬酸、降低尿草酸、升高尿鈣水平和抗氧化作用，在中高劑量顯示出明顯的抑制結(jié)石形成作用。由于兩者效果相似，故認(rèn)為中劑量效果更佳。高劑量石韋有抗炎，抗氧化作用及相對較弱抑制結(jié)石形成作用。中劑量金錢草聯(lián)合碳酸鋰組對尿檸檬酸濃度表現(xiàn)出顯著的協(xié)同調(diào)節(jié)作用