強(qiáng)迫癥藥物合并認(rèn)知行為療法與單用藥物治療的隨機(jī)對(duì)照研究及強(qiáng)迫癥與SLC1A1基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景：強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorder，OCD)是以反復(fù)出現(xiàn)的強(qiáng)迫思維和／或強(qiáng)迫行為為特征的一組高致殘性精神障礙。強(qiáng)迫癥治療難度大，預(yù)后相對(duì)較差，嚴(yán)重影響患者的社會(huì)功能。目前治療強(qiáng)迫癥較為肯定的方法有藥物治療和心理治療，但兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)，因此有臨床醫(yī)生提出聯(lián)合治療改善患者的強(qiáng)迫癥狀，以克服單一治療的弊端。強(qiáng)迫癥病因不明，家系和雙生子研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素是致病的重要因素之一。最新研究發(fā)現(xiàn)染色體9P24區(qū)域

2、編碼生成谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（SLC1A1）可能與強(qiáng)迫癥的發(fā)病有關(guān)。國內(nèi)尚無關(guān)于SLC1A1基因多態(tài)性和強(qiáng)迫癥關(guān)聯(lián)的研究。
　　研究目的：①比較單用5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor,SSRIs）（以下簡稱藥物治療組）和SSRIs合并認(rèn)知行為療法（cognitive behaviour therapy,CBT）（以下簡稱聯(lián)合治療組）治療強(qiáng)迫癥的臨床療效，探

3、討強(qiáng)迫癥的優(yōu)化治療方案；②了解中國漢族人群中SLC1A1基因多態(tài)性的分布，探討其與強(qiáng)迫癥的關(guān)系。
　　研究方法：臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照研究，在基線期、治療的第4、6、8、12、16、20、24、36、48周末應(yīng)用耶魯-布朗強(qiáng)迫量表(Y-BOCS)、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）等比較藥物治療和聯(lián)合治療的臨床治療效果。實(shí)驗(yàn)室部分采用病例-對(duì)照的研究方法,應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)技術(shù)檢測SLC1A1

4、基因上rs301430，rs301434，rs301435，rs301443，rs301979，rs3087879與rs3780412的多態(tài)性分布,探索其與OCD的關(guān)系。
　　研究結(jié)果：①臨床檢查發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥的平均首次發(fā)病年齡為（19.3±7.4）歲，總病程（7.2±5.6）年，平均發(fā)病次數(shù)為（2.1±1.4）次，從首次發(fā)病到確診的間隔時(shí)間為（3.1±3.0）年。②參與聯(lián)合治療的患者25例，其中有效16例，臨床有效率為64.0％；參

5、與藥物治療的患者22例，其中有效8例，臨床有效率36.4%，聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單用藥物組，但差異無顯著性（χ2=3.577，P=0.059）。③聯(lián)合治療組在治療第4周末的Y-BOCS評(píng)分（22.09±7.24）較基線期時(shí)（26.80±6.22）低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.425，P=0.019）；藥物治療組的Y-BOCS評(píng)分與基線期（25.23±6.88）相比，在第8周末（20.00±5.59）才出現(xiàn)顯著性差異（t=2.253，P=0

6、.031），提示聯(lián)合治療起效較單用藥物治療起效快；急性治療期末（第12周末）、維持治療期末（第24周末）和隨訪期結(jié)束（第48周末）時(shí)，聯(lián)合治療組較基線期相比的Y-BOCS減分率分別為49.6%、61.3%、70.1%，均高于同期的藥物治療組（39.0%、56.4%、64.3%），但兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.778，P=0.444；t=-0.508，P=0.620；t=0.255，P=0.809）。④聯(lián)合治療組在急性治療期末、維持

7、治療期末和隨訪期結(jié)束時(shí)的HAMA評(píng)分較基線期的減分率分別為51.1%、51.8%、81.8%，藥物治療組為45.8%、66.5%、55.3%；除維持治療期末外，聯(lián)合治療組的減分率均高于藥物治療組，但兩組間均無顯著性差異（t=0.802，P=0.431；t=-0.646，P=0.530；t=1.803，P=0.131）。⑤兩組患者經(jīng)治療后的Sheehan殘疾量表（SDS）的工作、社會(huì)生活、家庭生活與責(zé)任方面評(píng)分以及功能大體評(píng)定量表（GAF

8、）評(píng)分均較基線期改善；在同一訪視期，聯(lián)合治療組較基線期的改善程度均優(yōu)于藥物治療組，但兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。⑥以急性治療期末、維持治療期末和隨訪期結(jié)束為時(shí)點(diǎn)，藥物治療組的累計(jì)脫落人數(shù)分別為12例（54.5%）、18例（81.8%）、19例（86.4%），聯(lián)合治療組為9例（36.0%）、14例（56.0%）、21例（84.0%）；藥物治療組患者的累計(jì)脫落率高于聯(lián)合治療組，但兩組差異無顯著性（P=0.248；P=0.070

9、；P=1.000）。⑦OCD組SLC1A1基因rs301443位點(diǎn)的基因型分布為CC15例（25.9%）、CG23例（39.7%）、GG20例（34.5%），對(duì)照組為CC7例（10.9%）、CG40例（62.5%）、GG17例（26.6%），rs301443位點(diǎn)各基因型頻率分布差異有顯著性（χ2=8.551，P=0.036）；rs3780412位點(diǎn)的基因型分布在OCD組中為AA35例（59.3%）、AG16例（27.1%）、GG8例（1

10、3.6%），對(duì)照組為AA28例（44.4%）、AG35例（55.6%）、GG0例（0.0%），該位點(diǎn)各基因型頻率分布差異有顯著性（χ2=15.742，P=0.000）；Logistic回歸分析顯示OCD患者的rs301443的CC基因型與OCD存在關(guān)聯(lián)（P=0.032），CC基因型個(gè)體較非CC基因型的患病風(fēng)險(xiǎn)高約1.8倍（OR=2.841，95%CI=1.065～7.573）。⑧性別分層發(fā)現(xiàn)男性O(shè)CD患者rs301443位點(diǎn)的基因型分布

11、為CC9例（22.5%）、CG15例（37.5%）、GG16例（40.0%），對(duì)照組為CC4例（8.9%）、CG31例（68.9%）、GG10例（22.2%）；rs3780412位點(diǎn)的基因型分布在OCD組中為AA25例（62.5%）、AG11例（27.5%）、GG4例（10.0%），對(duì)照組為AA20例（44.4%）、AG25例（55.6%）、GG0例（0.0%），兩位點(diǎn)各基因型頻率分布差異均有顯著性（χ2=8.609，P=0.014；χ

12、2=9.740，P=0.008）；Logistic回歸分析rs301443的CC基因型和非CC基因及rs3780412AA基因型和非AA基因型與男性強(qiáng)迫癥的關(guān)聯(lián)顯示兩位點(diǎn)與男性強(qiáng)迫癥無顯著相關(guān)（χ2=3.028，P=0.082；χ2=2.771，P=0.096）。⑨女性O(shè)CD患者rs301979位點(diǎn)為（GG+GC）基因型的11例（57.9%），較對(duì)照組（4例，占22.2%）多，CC基因型的患者8例（42.1%），少于對(duì)照組（14例，77

13、.8%），該位點(diǎn)基因型頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.880，P=0.045）；Logistic回歸分析示該位點(diǎn)含G等位基因的（GG+GC）基因型與女性強(qiáng)迫癥存在相關(guān)關(guān)系，基因型為（GG+GC）的女性患病風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=4.812，95%CI=1.144～20.246）。女性患者rs301430位點(diǎn)的C等位基因頻率為50.0%，低于正常對(duì)照組的73.7%，T等位基因頻率較對(duì)照組高（50.0%vs26.3%）；rs301979位點(diǎn)在女

14、性O(shè)CD患者中的的C等位基因頻率低于對(duì)照組（68.4%vs88.9%），G等位基因頻率較對(duì)照組高（31.6%vs11.9%），此兩位點(diǎn)的等位基因頻率分布差異均有顯著性（χ2=4.517，P=0.034，χ2=4.570，P=0.033）；Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)女性人群中rs301979位點(diǎn)的G等位基因相對(duì)于C等位基因的OR值為3.692（95%CI=1.064～12.814）；rs301430位點(diǎn)的T等位基因相對(duì)于C等位基因的OR

15、值為2.800（95%CI=1.070～7.328）。
　　結(jié)論：1.強(qiáng)迫癥多在青少年時(shí)期起病，且具有診治難、病程長、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。2.臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)藥物合并認(rèn)知行為治療的總體療效、依從性均優(yōu)于單用SSRI藥物治療，在控制強(qiáng)迫癥狀、緩解焦慮情緒、以及改善社會(huì)功能方面均較單用藥物治療的效果好，并且聯(lián)合治療起效快，療效穩(wěn)定，復(fù)發(fā)幾率相對(duì)較低。3. SLC1A1基因的rs301443位點(diǎn)與中國漢族人群的強(qiáng)迫癥相關(guān)，該位點(diǎn)的CC基因型可