刺芒柄花素上調(diào)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)途徑關(guān)鍵蛋白SR-BI和ABCA1及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用研究.pdf

1、流行病學(xué)研究證實(shí)：血漿高密度脂蛋白—膽固醇(highdensitylipoprotein—cholesterol，HDL—C)濃度與冠心病(CHD)發(fā)病危險(xiǎn)呈獨(dú)立的負(fù)相關(guān)。調(diào)節(jié)HDL代謝和膽固醇逆轉(zhuǎn)已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要目標(biāo)。高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)的抗動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)作用主要基于HDL參與的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(reversecholesteroltransp

2、ort，RCT)過程。清道夫受體BI(scavengerreceptorclassBtypeI，SR-BI)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP—bindingcassettetransporterA1，ABCA1)是RCT過程中的重要蛋白調(diào)控HDL在機(jī)體內(nèi)的代謝，前者是功能性的HDL受體，后者可促進(jìn)HDL的生成。能夠上調(diào)SR-BI及ABCA1表達(dá)的化合物可加速RCT速率，有利于促進(jìn)富余膽固醇酯的清除，從而使AS病灶積蓄的膽固醇減少，有望成

3、為治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病新型藥物的先導(dǎo)物。 利用本實(shí)驗(yàn)室已建立的CLA—1(人SR-BI蛋白)表達(dá)上調(diào)劑高通量篩選模型，ABCA1表達(dá)上調(diào)劑高通量篩選模型發(fā)現(xiàn)異黃酮類化合物刺芒柄花素(7—羥基—3—(4’—甲氧基苯基)色酮)可激活SR-BI及ABCA1蛋白轉(zhuǎn)錄。 本實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟谠诜肿?、?xì)胞水平和動(dòng)物體內(nèi)評(píng)價(jià)刺芒柄花素對(duì)CLA—1/SR-BI、ABCA1蛋白的轉(zhuǎn)錄激活效用和對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用以及對(duì)于動(dòng)物高脂模型的肝

4、臟與動(dòng)脈壁早期脂紋的改善作用。利用定量PCR技術(shù)及流式細(xì)胞儀技術(shù)分別證實(shí)刺芒柄花素可使HepG2細(xì)胞中SR-BI及ABCA1的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平增加。研究發(fā)現(xiàn)刺芒柄花素通過激動(dòng)PPARγ介導(dǎo)其對(duì)CLA—1/SR-BI和ABCA1的上調(diào)作用；刺芒柄花素能抑制小鼠單核—巨噬細(xì)胞RAW264.7泡沫化。在實(shí)驗(yàn)性金黃地鼠高脂血癥病理模型上，刺芒柄花素可時(shí)間依賴性地影響體內(nèi)膽固醇及脂蛋白—膽固醇代謝，在一定程度上糾正由高脂血癥引起的血脂代謝異常；并增