嗎替麥考酚酯軟膠囊處方工藝及質(zhì)量研究.pdf

1、嗎替麥考酚酯是一種新的免疫抑制劑，具有作用機制獨特、強大的抗排斥作用、藥動學(xué)性質(zhì)優(yōu)越、安全性好、性價比高的特點等，已成為器官移植術(shù)后新三聯(lián)療法中的重要組成部分。 目前，嗎替麥考酚酯上市劑型有膠囊(0.25g)、片(0.5g)、口服混懸液(0.2g/ml，225ml)和粉針(0.5g，鹽酸鹽)，國內(nèi)只有進(jìn)口品嗎替麥考酚酯膠囊和片劑在臨床使用，基于嗎替麥考酚酯不溶于水，我們開發(fā)了嗎替麥考酚酯軟膠囊制劑，增加了藥物劑型，為患者提供了更

2、多的選擇。 主要研究分為三部分： 第一部分：嗎替麥考酚酯軟膠囊處方工藝研究目的：對嗎替麥考酚酯軟膠囊的處方進(jìn)行優(yōu)化篩選并制備軟膠囊。 方法：首先通過預(yù)試驗確定內(nèi)容物處方組成，然后再用正交實驗設(shè)計來優(yōu)化，篩選出合適的內(nèi)容物處方。囊材處方采用單因素分析方法篩選。采用壓制法制備軟膠囊。 結(jié)果：通過試驗確定了嗎替麥考酚酯軟膠囊的處方組成。嗎替麥考酚酯軟膠囊內(nèi)容物處方為嗎替麥考酚酯250mg、聚乙二醇400 200

3、mg、丙二醇150mg、甘油20mg。嗎替麥考酚酯軟膠囊囊材處方：明膠38.5％，甘油23.0％，水約38.5％，二氧化鈦0.4％，檸檬黃0.003％。按照上述處方組成，采用壓制方法制備了三批軟膠囊。結(jié)論：所制備的三批嗎替麥考酚酯軟膠囊符合要求。 第二部分：嗎替麥考酚酯軟膠囊質(zhì)量研究目的：研究制定嗎替麥考酚酯軟膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為申報新藥資料提供依據(jù)。 方法：采用高效液相色譜法對嗎替麥考酚酯軟膠囊進(jìn)行鑒別；溶出度采用槳法，

4、，以0.1mol/l的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，經(jīng)45min時，照分光光度法在304nm的波長處測定溶出量；有關(guān)物質(zhì)及含量測定采用高效液相色譜法，色譜柱為C18柱，流動相為乙腈-水-三乙胺磷酸緩沖液(40.40:20)，流速為1.0ml/min，檢測波長為249nm。 結(jié)果：通過試驗研究，制定了符合國家藥品監(jiān)督管理局申報要求的嗎替麥考酚酯軟膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括性狀、鑒別、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。 鑒

5、別試驗利用本品高效液相色譜保留時間，在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與對照品主峰的保留時間一致。 溶出度測定嗎替麥考酚酯在10μg/ml～100gg/ml的濃度范圍內(nèi)，濃度與吸光度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，r=0.9999，平均回收率為99.8％，RSD為0.2％(n=9)。 有關(guān)物質(zhì)及含量測定嗎替麥考酚酯軟膠囊的線性范圍為40μg/ml～400μg/ml，r=0.9999，平均回收率為99.8％，RSD為

6、0.2％(n＝9)，最小檢出量為1ng。 結(jié)論：建立的性狀、鑒別、檢查項標(biāo)準(zhǔn)切實可行，符合嗎替麥考酚酯軟膠囊特性；溶出度測定方法簡便、結(jié)果準(zhǔn)確，可作為該品種的溶出度檢查方法；所建立的含量測定方法可同時測定其含量及有關(guān)物質(zhì)限量，其方法成熟、完善，具有較強的專屬性和適應(yīng)性，能有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。對本品的考察結(jié)果顯示，該項研究所制訂的測定方法可適用于本產(chǎn)品，能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。第三部分：嗎替麥考酚酯軟膠囊穩(wěn)定性研究目的：通過做藥物影響

7、因素試驗，以確定其貯存條件；通過做藥物加速試驗和長期試驗，以確定其有效期。 方法：按照中國藥典2005年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，以紫外分光光度法和高效液相色譜法檢測嗎替麥考酚酯軟膠囊的重點考察項目，包括性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定。 結(jié)果：通過影響因素試驗確定嗎替麥考酚酯軟膠囊的貯存條件為：遮光、置陰涼干燥處密封保存。通過加速試驗和長期試驗確定嗎替麥考酚酯軟膠囊在上市包裝條件下放置12個月，考察項目無明顯變