瑞美替昂的全合成.pdf

1、隨著人們生活壓力的增大，失眠等睡眠問題已成為世界各國普遍存在的嚴重的公共健康問題。用于治療失眠癥的藥物雖然很多，但作為一種精神類藥物，市場上目前銷售的各種治療失眠癥的藥物都有成癮性，部分藥品的副作用非常強，所以各國都將治療失眠癥的藥物列為管制藥的行列，嚴格控制此類藥品的濫用。所以研制低毒、高效、無藥物成癮性的新藥成為制藥行業(yè)的研究熱點。新藥瑞美替昂于2005年7月由美國FDA批準(zhǔn)上市，它是目前第一種也是唯一一種不會導(dǎo)致患者產(chǎn)生藥物依賴性

2、的處方類安眠藥，必將對安眠藥市場產(chǎn)生長遠的影響。
　　 本論文在對瑞美替昂的研究進展進行全面綜述的基礎(chǔ)上，設(shè)計了以2，3-二氫苯并呋喃為原料通過Vilsmeier-Haack反應(yīng)、Wittig-Horner反應(yīng)、加氫還原、溴化、水解、環(huán)合、拆分、縮合等多步反應(yīng)制備瑞美替昂的方法。
　　 首先以2，3-二氫苯并呋喃、DMF和三氯氧磷為原料，利用Vilsmeier-Haack反應(yīng)得到2，3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(3)，以2

3、，3-二氫苯并呋喃計摩爾收率93.1％。然后以3和亞磷酸三乙酯為原料，利用Witting-Horner反應(yīng)在氫化鈉作用下制得3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-丙烯酸乙酯(4)，以3計摩爾收率85.2％。再在常溫常壓下以鈀炭為催化劑加氫還原得到3-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-丙酸乙酯(5)，以4計摩爾收率94.1％?；衔?在碘催化下一步溴化得到3-(6，7-二溴-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(6)，以5計摩爾

4、收率89.0％。然后通過40％氫氧化鈉水解得到3-(6，7-二溴-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-丙酸(7)，以6計摩爾收率85.0％。
　　 3-(6，7-二溴-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-丙酸與氯化亞砜75℃反應(yīng)40min后，在無水三氯化鋁的催化下反應(yīng)3h得到4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(8)，以7計摩爾收率88.0％。再在5％鈀炭催化下加氫，脫溴制得1，2，6，7-四

5、氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(9)，摩爾收率92.0％。然后同樣以9和氰基磷酸二乙酯為原料，通過Witting-Horner反應(yīng)在氫化鈉作用下制得(F)-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙腈(10)，以9計摩爾收率62.0％。
　　 (E)-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基)乙腈通過雷尼鎳和鈀炭的兩步加氫還原得到(±)-2-(1，2，6，7-四氫-2H-茚

6、并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺[(±)-2]，摩爾收率78.6％。再利用一水合L-(-)-二苯甲酰酒石酸為拆分試劑將消旋體(±)-2拆分為單一手性物質(zhì)(S)-2-(1，2，6，7-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，拆分收率32.0％。
　　 最后將(S)-2-(1，2，6，7-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，在堿性條件下與丙酰氯反應(yīng)得到(S)－N－[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5

7、，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(1)，即最終產(chǎn)品瑞美替昂，ee值達到95％，11步反應(yīng)總收率為5.3％。
　　 所有中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、MS和元素分析確認。目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、IR、1H-NMR、13C-NMR、元素分析等確認為瑞美替昂。
　　 本方法原料易得，操作簡單，尤其以碘做催化劑，催化雙溴代得到化合物3-(6，7-二溴-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯，收率由文獻報道的51.4％提高到89.0％