替格瑞拉在左主干病變中的應(yīng)用

1、主干之道“替”之優(yōu)選,河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 宋志明,宋志明，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。2009年在武漢大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位，2014年在中山大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。2010年6月至2012年2月赴美國俄克拉何馬大學(xué)健康科學(xué)中心進(jìn)行交流合作研究。參與國家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，NIH RO1項(xiàng)目1項(xiàng)，國家大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目1項(xiàng)，廣東省自然科學(xué)基金3項(xiàng)。主要研究方向?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞衰老的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)；糖尿

2、病血管內(nèi)皮屏障的損傷與修復(fù)。在Plos one，IOVS等雜志上發(fā)表論文數(shù)篇。,醫(yī)師介紹,一、病史資料,患者基本信息,患者焦某某，男性，52歲，65公斤。2016年2月16日因“間斷胸骨后疼痛半月，再發(fā)半天”為主訴收入院。,現(xiàn)病史 患者半月前活動(dòng)后間斷出現(xiàn)胸骨后疼痛，呈緊縮感，伴咽喉部發(fā)緊，持續(xù)數(shù)分鐘，休息后癥狀可緩解，無心悸，無發(fā)熱，無惡心嘔吐，未予以重視。半天來患者上述癥狀再發(fā)，呈壓榨性，含服“速效救心丸”后癥狀緩解不明

3、顯，遂急來我院，以“冠心病 急性冠脈綜合征”收入我科。危險(xiǎn)因素高血壓病10余年，吸煙史20余年，平均1包/天。既往史 既往高血壓病史10年，平素服用“蒙諾”控制血壓，血壓控制可。個(gè)人史 吸煙史20余年，平均1包/天。,病史資料,體溫36.5℃，脈搏72次/分，呼吸18次/分，血壓110/76 mm Hg。神清，查體合作。無頸靜脈怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心律齊，心率72次/分，各瓣

4、膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無明顯水腫。,查體,心電圖示：竇性心律，大致正常心電圖。,入院心電圖,輔助檢查——實(shí)驗(yàn)室檢查,【心肌酶】 cTnI 0.018 ng/ml, CKMB 2.354 ng/ml, MYO 46.73 ng/ml【血生化】Scr 55umol/L，K+ 4.3mmol/L，【血常規(guī)】WBC 4.79×10＾9/L，N 78.2%，HGB151g/L,輔助檢

5、查——胸片,胸片未見異常。,輔助檢查——心臟彩超,,,二、初步診斷,,初步診斷,,診斷： 1、冠狀動(dòng)脈粥樣性心臟病 不穩(wěn)定性心絞痛2、高血壓病3級(jí)，很高危診斷依據(jù)： 活動(dòng)后發(fā)作，含服“速效救心丸”可稍緩解，心肌酶學(xué)未見異常。既往“高血壓病”病史，最高血壓180mmHg。危險(xiǎn)評(píng)估：既往高血壓病史，吸煙史，GRACE評(píng)分中?；颊摺?用藥 ：1) 阿司匹林100mg2) 氯吡格雷75mg 3) 可定2

6、0mg po qd4) 蒙諾10mg po qd,,,三、冠脈造影,造影時(shí)間：2016年2月17日造影前用藥：造影前給予肝素3000單位。,,,造影結(jié)果（一）,編號(hào)：ZY-AVI-02,編號(hào)：ZY-AVI-01,左主干遠(yuǎn)端及左前降支近段90%閉塞，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級(jí)。,,,造影結(jié)果（二）,右冠狀動(dòng)脈中遠(yuǎn)段40%閉塞，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級(jí)。,編號(hào)：ZY-AVI-05,左主干遠(yuǎn)段狹窄90％，前降支近段狹窄90％，右冠中遠(yuǎn)段狹窄4

7、0%。造影后向患者家屬交代病情，與家屬溝通后決定擇期做介入治療。 考慮到患者左主干并前降支病變，需要植入多個(gè)支架且術(shù)式復(fù)雜, 血栓事件和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高，需要更積極的抗血小板治療，故調(diào)整抗血小板藥物氯吡格雷為替格瑞洛（180mg 負(fù)荷后90mg bid）進(jìn)行PCI圍術(shù)期治療。,造影結(jié)論及應(yīng)對(duì)策略,,,四、手術(shù)治療,手術(shù)時(shí)間：2016年2月22日術(shù)中用藥：術(shù)中追加肝素5000單位,,手術(shù)材料,指引導(dǎo)管 EBU 3.75導(dǎo)絲 B

8、MW預(yù)擴(kuò)球囊 2.5*20mm后擴(kuò)球囊 4.0*12mmExcel吉威支架 3.5*33mm、4.0*28mm,,手術(shù)過程（一）,EBU指引導(dǎo)管至左冠脈口，經(jīng)EBU導(dǎo)管送入指引導(dǎo)絲到LAD病變處及旋支,PCI-avi-1,,手術(shù)過程（二）,球囊自遠(yuǎn)端至近段預(yù)擴(kuò)后，于LAD植入3.0*33mm EXCEL 藥物支架一枚。,PCI-avi-2,PCI-avi-4,PCI-avi-5,,手術(shù)過程（二）續(xù),PCI-avi-6,PCI-av

9、i-7,經(jīng)高壓后擴(kuò)球囊擴(kuò)張后，重復(fù)造影證實(shí)擴(kuò)張滿意。,,手術(shù)過程（三）,PCI-avi-9,PCI-avi-10,經(jīng)預(yù)擴(kuò)球囊擴(kuò)張后，于LM植入4.0*28mm EXCEL 藥物支架一枚。,PCI-avi-8,,手術(shù)過程（三）續(xù),經(jīng)高壓球囊后自遠(yuǎn)而近后擴(kuò)后，重復(fù)造影證實(shí)擴(kuò)張滿意。,PCI-avi-11,PCI-avi-12,,手術(shù)總結(jié),術(shù)前LM部位造影圖,術(shù)后LM部位造影圖,術(shù)前術(shù)后對(duì)比,,手術(shù)總結(jié),術(shù)前LAD部位造影圖,術(shù)后LAD部位造

10、影圖,術(shù)前術(shù)后對(duì)比,五、PCI術(shù)后及隨訪,術(shù)后給藥情況 ：阿司匹林 100 mg qd倍林達(dá) 90 mg bid蒙諾 10 mg qd可定 20 mg qd萬爽力 20 mg tid,術(shù)后隨訪,1個(gè)月后復(fù)查超聲心動(dòng)圖，EF 63％，LVDd 51 mm。隨訪至今病人無胸痛，活動(dòng)后無氣促，未發(fā)生并發(fā)癥。,六、病例總結(jié),總結(jié)1：左主干病變優(yōu)選替格瑞洛,倍林達(dá)®用于復(fù)雜冠脈病變患者，絕對(duì)心血管獲益更顯著,Kotsia

11、A, et al. Am Heart J 2014; 168(1):68-75.,,,ARR2.7%,ARR1.2%,在PLATO研究中，共15,388名患者明確冠狀動(dòng)脈病變程度，其中30％患者為復(fù)雜病變。 復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變定義為三支病變、左主干病變及冠脈搭橋術(shù)后病變。HR: 風(fēng)險(xiǎn)比；CI: 置信區(qū)間；ARR: 絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低,復(fù)雜與非復(fù)雜冠脈病變組間P=0.99,術(shù)前血小板高反應(yīng)性，與PCI圍術(shù)期心梗風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),Cuisse

12、t T, et al. Thromb Haemost 2007; 97: 282–287,連續(xù)入選190例NSTE-ACS行冠脈支架植入治療的患者，這些患者均于PCI術(shù)前至少12小時(shí)服用阿司匹林250mg和氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量治療。在PCI術(shù)前服藥后取血樣，測(cè)定二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板聚集。評(píng)估血小板高反應(yīng)性與圍術(shù)期心梗的相關(guān)性。PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療,圍術(shù)期心梗發(fā)生率（%）,P=0.014,血小板高反應(yīng)性： ADP

13、10μM介導(dǎo)的血小板聚集率>70%,多項(xiàng)研究提示，氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性發(fā)生率高1,PRU: P2Y12反應(yīng)單位； PRI: 血小板反應(yīng)指數(shù)；ACS: 急性冠脈綜合征；SA: 穩(wěn)定性心絞痛； HPR: 血小板高反應(yīng)性；VASP: 血管舒張劑刺激磷蛋白法* 氯吡格雷治療至少6個(gè)月者,Aradi D, et al. Am Heart J 2010;160:543-551.Stone GW, et al. Lancet 201

14、3; 382: 614–623Price MJ, et al. Eur Heart J 2008;29:992-1000.Marcucci R, et al. Circulation. 2009;119:237-242.,,林少沂, 等. 中華心血管病雜志 2012;40(8):662-666Park DW, et al. Am Heart J 2013;165:34-42.e1.Li Y, et al. J Thromb Th

15、rombolysis. 2012;34:499–505,倍林達(dá)®治療后血小板高反應(yīng)性患者比例顯著低于氯吡格雷,Bliden KP, et al. Am Heart J. 2011;162:160-165.,血小板高反應(yīng)性： VerifyNow測(cè)定的PRU（P2Y12反應(yīng)單位）>235對(duì)ONSET/OFFSET 和 RESPOND研究數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，阿司匹林治療基礎(chǔ)上，接受倍林達(dá)®治療者n=106，接受氯吡格

16、雷治療者n=103。該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進(jìn)行，倍林達(dá)®僅適用于ACS患者,血小板高反應(yīng)性*患者百分比（%）,®,組間P<0.001,總結(jié)2：缺血中-高危患者優(yōu)選替格瑞洛,Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619,Roffi M,et al. European Heart Journal.2015;doi:10.109

17、3/eurheartj/ehv320,總結(jié)3：替格瑞洛顯著減少氯吡格雷抵抗所帶來的風(fēng)險(xiǎn),1.氯吡格雷抵抗的定義：越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)不同，有些患者在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)不能達(dá)到血小板的良好抑制，仍有急性及亞急性支架內(nèi)血栓形成等不良心臟事件發(fā)生，臨床上稱這種現(xiàn)象為氯吡格雷低反應(yīng)、無應(yīng)答或抵抗。2.氯吡格雷抵抗的診斷：光學(xué)比濁法血小板聚集儀、血小板功能檢測(cè)儀、血栓彈力圖等儀器對(duì)血小板聚集功能進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)估氯吡格雷抗血小板

18、凝集的效果。,CYP2C19*2功能缺失等位基因在中國人群中的比例約為30%,,中國人群每10人中就有3人攜帶CYP2C19*2,,,Liu J, et al. Chin Med J (Engl) 2015; 128(16):2183-2188.,3.氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制：氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚，主要與基因多態(tài)性，臨床因素和藥物相互作用三方面有關(guān)。4.氯吡格雷抵抗的防治：4.1 對(duì)氯吡格雷抵抗可能性大的病人要注意檢

19、測(cè),早期識(shí)別。4.2 增加氯吡格雷劑量，推廣個(gè)體化給藥原則。4.3 新型ADP拮抗劑的研發(fā)和使用。4.4 磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑：能一定程度減少氯吡格雷抵抗的程度，對(duì)心血管事件的預(yù)防作用還尚待進(jìn)一步證實(shí)。,倍林達(dá)®在氯吡格雷應(yīng)答者和無應(yīng)答者中抗血小板作用一致,RESPOND研究經(jīng)透光率集合度法(LTA)將受試者分為應(yīng)答者(血小板聚集率絕對(duì)變化>10%)和無應(yīng)答者(血小板聚集絕對(duì)變化≤10%)。研究采用交叉設(shè)計(jì)，評(píng)

20、價(jià)兩種藥物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量，倍林達(dá)®180mg負(fù)荷劑量血小板聚集抑制(IPA)臨床意義尚未確定；該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進(jìn)行，倍林達(dá)®僅適用于ACS患者,Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.,IPA(20μM ADP誘導(dǎo)的最大聚集)(%),IPA(20μM ADP誘導(dǎo)的最大聚集)(%),80,氯吡格雷無應(yīng)答者：改用

21、倍林達(dá)®后，IPA平均升高40%,,,80,,60,,40,,20,,0,,0,,5,,1,,2,,4,,8hr,,0,,2,,4,,8hr,,0,,5,,1,,2,,4,,8hr,,0,,2,,4,,8hr,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氯吡格雷應(yīng)答者：改用倍林達(dá)®后，IPA平均升高~20%,*P<0.0001 ?P<0.001 ?P<0.05

22、,?,?,?,?,?,?,?,?,?,?,,,,?,?,?,?,?,?,*,*,第1天,第14天,第15天,第28天,第1期,第2期,交叉,無論何種CYP2C19基因型，倍林達(dá)®均能提供一致獲益1,CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中國人群中的比例約為30%2,倍林達(dá)®與氯吡格雷相比，顯著降低ACS患者1年心血管死亡率達(dá)21%,1. Wallentin L, et al. Lancet. 2010; 376(97

23、49):1320-1328. 2.李彥等. 中國臨床藥理學(xué)雜志 2012; 28(9):694-697.,倍林達(dá)®與氯吡格雷相比，總體主要出血*發(fā)生率無顯著差異,*PLATO定義的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內(nèi)出血、伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、臨床顯著或明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降(大于50g/L)、因出血而輸血4個(gè)單位或以上(全血或濃集紅細(xì)胞[PR

24、BC])等；其他主要出血：顯著的功能喪失(如眼內(nèi)出血伴永久性失明)、臨床顯著或明顯出血有關(guān)的紅細(xì)胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而輸血2-3個(gè)單位(全血或PRBC)等,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:1045–1057.,倍林達(dá)®：非前體藥物，無需代謝激活，直接作用1,2,倍林達(dá)＠與氯吡格雷相比，顯著降低ACS患者1年心血管死亡率達(dá)21%,Schömig A

25、. N Engl J Med 2009; 361:1108–1111.Becker RC, Gurbel PA. Thromb Haemost. 2010;103:535-544,總結(jié)4：白璧微瑕,從挑剔的角度看替格瑞洛，以下兩方面尚有微瑕：1.在抗血小板藥物中，其每日費(fèi)用“名列前茅”，何日進(jìn)入醫(yī)保目錄？萬眾期待！2.每日兩次服藥，考驗(yàn)醫(yī)生智慧和患者依從性！總之，冠心病患者應(yīng)用替格瑞洛中的收益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊端，值得臨床大力推