異阿魏酸衍生物的合成及降血糖活性研究.pdf

1、糖尿病(Diabetes Mellitus)是一種最常見的代謝性疾病，主要由胰島素(insulin)分泌不足或(和)胰島素作用缺陷而引起，可導(dǎo)致糖類、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝異常。胰島素長期缺乏可引發(fā)微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥，成為糖尿病致死的主要原因。預(yù)測到2025年，全世界糖尿病人將突破3億。在糖尿病的四種類型中，Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病是主要類型。近年來Ⅰ型降血糖藥和Ⅱ型降血糖藥在治療糖尿病方面不斷取得新進展，但仍無法阻止糖尿病的高發(fā)率。

2、新型降血糖藥的開發(fā)研究迫在眉睫。 升麻族(Tribe Cimicifugeae)植物隸屬于毛茛科(Ranunculaceae)，具有多種藥理活性。升麻(cimicifuga foetida L.)主要成分之一異阿魏酸(isoferulic acid)是天然存在的3-苯基-2-丙烯酸類化合物，研究表明其對鏈脲霉素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠有降低血糖的作用，并且其作用與α1-腎上腺素受體及阿片μ受體有關(guān)，有可能成為降血糖藥的一種全新

3、作用機制。根據(jù)前體藥物原理和藥物拼合原理，對異阿魏酸的結(jié)構(gòu)進行修飾和改造有望為Ⅰ型降血糖藥的開發(fā)提供新的依據(jù)。 本文以異阿魏酸為先導(dǎo)化合物，經(jīng)酯化反應(yīng)和Knoevenagel-Doebner縮合反應(yīng)合成了16個目標(biāo)化合物，其中14個為未見文獻報道的新化合物，包括：以異香草醛和肉桂酸為原料，合成了9個(2E)-3-[4-甲氧基-3-[(2E)-(3-苯基)-2-丙烯酰氧基]苯基]-2-丙烯酸苯酚酯類化合物(L11~L19)；以異香

4、草醛和丙二酸為原料，合成了3個(2E)-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酸苯酚酯類化合物(L21~L23)；以異香草醛和氰乙酰胺為原料，合成了2個(2E)-2-氰基-3-取代苯基-2-丙烯酰胺類化合物(L32、L33)。所有新化合物均經(jīng)紅外光譜(IR)、核磁共振氫譜(1H-NMR)和元素分析確證結(jié)構(gòu)。 以胰島素為陽性對照藥，對所有目標(biāo)化合物進行體外初步胰島素生長因子類似物篩選模型——葡萄糖消耗測定試驗。結(jié)果表明，在濃度

5、為10μg/ml時，除化合物(2E)-3-[4-甲氧基-3-[(2E)-(3-苯基)-2-丙烯酰氧基]苯基]-2-丙烯酸-(4-乙氧羰基)苯酚酯(L15)外，其余15個化合物對Balb/C 3T3細胞表現(xiàn)出不同程度的促葡萄糖吸收作用，具有一定的降血糖活性。其中，L13、L14、L19和L22的促葡萄糖吸收率達30％以上(同濃度下，胰島素的促糖吸收率是60.26％) ，有較好的降血糖活性。 初步討論目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)化合物