γc家族細(xì)胞因子對(duì)人NK細(xì)胞發(fā)育及調(diào)節(jié)功能的影響.pdf

1、目的： NK細(xì)胞的發(fā)育分化在天然免疫和獲得性免疫的形成中占有十分重要的地位，NK細(xì)胞發(fā)育不良或功能缺陷所致威脅遠(yuǎn)大于T細(xì)胞和B細(xì)胞。在造血干細(xì)胞的發(fā)育分化中，髓系和淋巴系中的各類細(xì)胞均有較為詳盡的描述，而NK細(xì)胞的研究卻較少。不同分化階段NK細(xì)胞接受各種刺激因子作用后功能和表型的變化，增殖特性的變化以及信號(hào)傳導(dǎo)途徑的變化均有益于了解NK細(xì)胞的本質(zhì)及相關(guān)疾病。目前認(rèn)為NK細(xì)胞的發(fā)育和成熟主要依賴于骨髓微環(huán)境，是一個(gè)極其復(fù)雜的生理過

2、程，受到一系列細(xì)胞因子的調(diào)控，其中IL-2和IL-15是最重要的兩個(gè)細(xì)胞因子。IL-2和IL-15是兩種不同來源但具有相似的結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞因子，因?yàn)槎吖灿肐L-2受體βγ亞單位，激活相同的信號(hào)通路，所以它們有許多相似的生物學(xué)效應(yīng)，而且都能誘導(dǎo)CD34<'+>造血干細(xì)胞分化為CD56<'+>NK細(xì)胞。但是在越來越多地研究中表明，IL-2和IL-15的功能明顯不同。IL-2<'-/->和IL-15<'-/->以及IL-2Rα<'-/->

3、和IL-15Rα<'-/->，缺陷鼠表現(xiàn)出的癥狀缺陷有著明顯的差異。因此我們推測(cè)IL-2和IL-15在調(diào)節(jié)NK細(xì)胞發(fā)育中存在著差異。 NK細(xì)胞據(jù)其表面CD56分子表達(dá)密度的不同，分為CD56<'bright>和CD56<'dim>兩群。CD56<'dim> NK細(xì)胞表現(xiàn)出較強(qiáng)的殺傷活性，而CD56<'bright>NK細(xì)胞殺傷活性較低。CD56<'bright> NK細(xì)胞能分泌大量的細(xì)胞因子，且在IL-2的作用下表現(xiàn)出較強(qiáng)的增殖

4、作用；而CD56<'dim> NK細(xì)胞幾乎不分泌細(xì)胞因子，且IL-2不能促其增殖。然而NK細(xì)胞兩亞群的分化過程并不是很清楚，在IL-15的作用下從CD34<'+>造血干細(xì)胞發(fā)育分化而來的CD56<'+>NK細(xì)胞，從表型和功能上都類似于外周血中CD56<'bright> NK細(xì)胞。而在外周血中占絕大多數(shù)的主要執(zhí)行殺傷功能的CD56<'dim>NK細(xì)胞的發(fā)育分化途徑并不清楚，據(jù)推測(cè)它可能在某些刺激因素的作用下從CD56<'bright> N

5、K細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，也有可能是由與CD56<'bright> NK細(xì)胞共同或不同的前體細(xì)胞發(fā)育而來。 從功能上分析，CD56<'dim> NK細(xì)胞類似于效應(yīng)性T細(xì)胞，而CD56<'bright> NK細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能相近。IL-2和IL-15對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用有著明顯的差異：IL-2可以活化CD8<'+>CTL細(xì)胞，并誘導(dǎo)其AICD(activation-induced cell death，活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡

6、)，而對(duì)Treg有較強(qiáng)的促增殖作用：IL-15可以維持CD8<'+>CTL的生存，抑制其凋亡。因此我們推測(cè)IL-2和IL-15對(duì)CD56<'bright>和CD56<'dim> NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用也存在著差異。 臍血中含有大量未成熟的細(xì)胞和造血前體細(xì)胞，具有分化潛能，研究這些細(xì)胞在IL-2和IL-15作用下的發(fā)育分化情況，將有利于發(fā)現(xiàn)某些NK細(xì)胞發(fā)育分化的線索，以及IL-2和IL-15在其中的不同作用，為以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤生

7、物治療提供理論依據(jù)。 結(jié)核病是一種嚴(yán)重危害人類健康的傳染病，近年隨著耐藥變異結(jié)核菌的不斷出現(xiàn)，結(jié)核病又有流行趨勢(shì)。目前的研究表明，γδT細(xì)胞是機(jī)體抗結(jié)核免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，活動(dòng)期結(jié)核病患者外周血中γδT細(xì)胞處于活化狀態(tài)，可以直接或間接殺傷被感染的細(xì)胞?；罨腘K細(xì)胞雖然可以直接殺傷被結(jié)核桿菌感染的細(xì)胞，但是在多耐藥結(jié)核病患者體內(nèi)NK細(xì)胞的功能明顯降低，而其體內(nèi)γδT細(xì)胞的數(shù)量減少，活性下降。人體內(nèi)NK細(xì)胞和γδT細(xì)胞活化

8、狀態(tài)的變化提示二者可能存在某種聯(lián)系。 NK細(xì)胞不僅是一種重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，也是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。NK細(xì)胞可以通過分泌多種細(xì)胞因子如GM-CSF、IFN-γ、TNF-α等調(diào)節(jié)天然免疫和獲得性細(xì)胞免疫應(yīng)答，也可以通過細(xì)胞-細(xì)胞間的接觸來活化或抑制其他免疫細(xì)胞。研究NK細(xì)胞對(duì)γδT細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制，將有利于為結(jié)核病的免疫治療提出一種新的治療理念和方案，同時(shí)希望能為NK細(xì)胞基礎(chǔ)功能的研究提出一些新的觀點(diǎn)。 結(jié)論：

9、1．1L-15可以促進(jìn)臍血CD56<'bright>和CD56<'dim>NK細(xì)胞的增殖，并維持其長(zhǎng)期存活，不斷提高NK細(xì)胞IFN-γ的分泌能力和殺傷活性；而IL-2對(duì)臍血NK細(xì)胞只在早期表現(xiàn)促增殖作用，后期誘導(dǎo)CD56<'dim> NK細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致NK細(xì)胞功能下降。 2．由于存在IL-2-IL-2Rα正反饋環(huán)路，IL-2對(duì)臍血T細(xì)胞的作用更強(qiáng)。 3．臍血NK細(xì)胞的表型與成人外周血明顯不同。臍血NK細(xì)胞可能是未成熟的