阿司匹林預(yù)防前列腺癌最大限度雄激素阻斷治療后心血管疾病的臨床研究.pdf

1、研究背景：
　　前列腺癌是全球男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。美國(guó)在2010年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示新發(fā)前列腺癌患者約22萬(wàn)，在男性罹患腫瘤中排名第一位；同時(shí)病死率在所有男性癌腫中排名第二，僅次于肺癌。而在中國(guó)，前列腺癌目前發(fā)病率雖較西方國(guó)家低，但是發(fā)病率己開(kāi)始呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。
　　根治術(shù)是治愈局限性前列腺癌最有效的方法之一，但據(jù)統(tǒng)計(jì)術(shù)后10年內(nèi)局部前列腺腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)病率達(dá)27％～53%，術(shù)后5年內(nèi)需要接受內(nèi)分泌治療

2、、放療等治療的患者占16%～35%。外放射治療和近距離照射治療是除了前列腺癌根治性手術(shù)外治療局限性前列腺癌的可供選擇的根治性治療方法。尤其是后者可提高前列腺的局部劑量，而減少直腸和膀胱的放射劑量，減少放療副作用，在這些方面均有較大的優(yōu)勢(shì)。
　　目前，對(duì)于進(jìn)展性或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去根治性手術(shù)和根治性放療機(jī)會(huì)的前列腺癌患者，內(nèi)分泌治療已成為臨床首選的積極治療方法。前列腺癌的內(nèi)分泌治療已應(yīng)用了60余年，但因其作用明確、療效肯定得到廣泛使用

3、，內(nèi)分泌治療聯(lián)合手術(shù)和放療，也取得了顯著療效。內(nèi)分泌治療仍是現(xiàn)行治療前列腺癌除根治性治療外的主要方法。對(duì)于進(jìn)展期前列腺癌患者傳統(tǒng)的姑息治療如單純?nèi)?shì)術(shù)或內(nèi)外放療在短期內(nèi)可以緩解一定的癥狀，但很難提高患者的近期療效和遠(yuǎn)期生存率。因此對(duì)這些患者主要采取內(nèi)分泌治療為主的綜合治療，目的在于控制治療癌細(xì)胞的數(shù)量，改善全身狀況，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。最大限度雄激素阻斷（maximal androgen blockade, MAB）是目前最常用

4、的內(nèi)分泌治療方法，其方式為去勢(shì)治療加抗雄激素藥物，可同時(shí)去除或阻斷睪丸和腎上腺分泌的所有雄性激素的作用。對(duì)于局限性前列腺癌，應(yīng)用MAB治療時(shí)間越長(zhǎng)，PSA復(fù)發(fā)率越低。與單純?nèi)?shì)相比MAB治療可延長(zhǎng)總生存率，并可使死亡風(fēng)險(xiǎn)率降低。
　　Jemal等進(jìn)行一項(xiàng)為期9年的研究顯示，在前列腺癌患者中內(nèi)分泌治療的使用率高達(dá)31%，使超過(guò)80%的前列腺癌患者的癥狀得到緩解，并通過(guò)臨床逐漸更規(guī)范的使用內(nèi)分泌治療方法，腫瘤的無(wú)進(jìn)展生存期中位時(shí)間已可

5、達(dá)到24個(gè)月以上。內(nèi)分泌治療因其作用明確、療效肯定得到廣泛使用，內(nèi)分泌治療聯(lián)合手術(shù)和放療，也取得了顯著療效。但隨著前列腺癌內(nèi)分泌治療的使用及在臨床上的推廣斷增加，內(nèi)分泌治療所引起的相關(guān)副作用也逐漸引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，尤其是行最大限度雄激素阻斷的內(nèi)分泌治療。前列腺癌患者行最大限度雄激素阻斷治療后可引起肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、2型糖尿病和骨質(zhì)疏松等一系列代謝改變。而在這諸多危險(xiǎn)因素中，其中心血管疾病的危害性最大，并成為導(dǎo)致前

6、列腺癌非特異性死亡率增高的首要危險(xiǎn)因素。
　　雄激素水平的改變與凝血異常存在相關(guān)性。內(nèi)分泌治療引起的雄激素水平顯著降低達(dá)去勢(shì)水平，可激活纖溶酶原激活抑制劑，從而使抗凝血物質(zhì)生成變少，進(jìn)而抑制纖維蛋白溶解，導(dǎo)致患者血栓栓塞性疾病的發(fā)病率升高。前列腺癌患者行內(nèi)分泌治療后，血清睪酮/游離睪酮水平下降，F(xiàn)PA、PAI-1顯著增加;睪酮/游離睪酮與FPA、PAI-1之間呈線性負(fù)相關(guān)，即睪酮/游離睪酮的降低可激活凝血酶，抑制纖維蛋白溶解，通過(guò)

7、促進(jìn)凝血使凝血功能發(fā)生異常，機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)，造成斑塊出血和血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。2011年版中國(guó)心血管疾病預(yù)防指南建議未來(lái)10年心腦血管事件危險(xiǎn)＞10%的人群服用阿司匹林75～100mg/d，作為心血管疾病一級(jí)預(yù)防措施。
　　目前，臨床醫(yī)生對(duì)于前列腺癌最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療后患者是否需要預(yù)防心血管疾病上尚未達(dá)成一致，因此，本臨床研究比較在我院接受最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療和最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療聯(lián)合阿司匹

8、林治療前列腺癌患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和阿司匹林的作用，為最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療使用阿司匹林提供單中心的臨床研究證據(jù)。
　　目的：
　　比較最大限度雄激素阻斷治療和最大限度雄激素阻斷治療聯(lián)合阿司匹林治療前列腺癌的凝血指標(biāo)、睪酮及PSA值；比較兩組患者心血管疾病發(fā)生率及無(wú)并發(fā)心血管疾病生存時(shí)間；探討前列腺癌最大限度雄激素阻斷治療使用阿司匹林的安全性。
　　方法：
　　回顧性分析為我院2010年10月至2012

9、年10月間84例在我院確診為前列腺癌的患者，后行最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療（藥物去勢(shì)+雄激素阻斷）。隨訪時(shí)間2年。
　　按選擇治療方式不同分為最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療（MAB）組43例，最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療聯(lián)合阿司匹林（MAB+ASPIRIN）組41例。所有患者均行藥物去勢(shì)（戈舍瑞林）+雄激素阻斷（比卡魯胺）行最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療。MAB組按此方式治療，MAB+ASPIRIN組在此基礎(chǔ)上加用阿司匹林（100m

10、g/d）。藥物選擇：戈舍瑞林緩釋植入劑，比卡魯胺片，拜阿司匹林。
　　記錄患者一般資料，包括年齡，Gleason評(píng)分，TNM期，治療前、治療后6、12、18、24個(gè)月的凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、血小板聚集率（PAG）、前列腺特異性抗原（PSA）、血清睪酮（T）。每月囑患者定期隨診和電話隨訪，測(cè)量血常規(guī)、肝腎功能、PSA、睪酮水平、心肌酶譜、肌鈣蛋白I，行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，觀察胃腸道出血、嚴(yán)重出血傾向等

11、發(fā)生情況，隨訪2年觀察其心絞痛、冠心病、心肌梗死和心源性猝死等心血管疾病的發(fā)生情況。
　　比較兩組患者心血管疾病發(fā)生時(shí)間，2年內(nèi)無(wú)并發(fā)心血管疾病生存率，生存時(shí)間。心血管疾病發(fā)生定義為治療后出現(xiàn)心絞痛、冠心病、心肌梗死和心源性猝死等心血管疾病癥狀，心肌酶譜、肌鈣蛋白I、12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查提示心絞痛、冠心病或心肌梗死。采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以χ－± s表示，治療前后用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用兩樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料

12、χ2檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier生存分析法，用Log-Rank法進(jìn)行單因素分析的生存率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.與治療前相比，最大限度雄激素阻斷內(nèi)分泌治療后6、12、18、24個(gè)月，兩組 PT與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MAB組與治療前比較APTT減少（P＜0.05）， PAG增加（P＜0.05）。使用阿司匹林后，MAB+ASPIRIN組APTT增加（P＜0.05），P

13、AG明顯減少（P＜0.01），與MAB組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組治療后 T、PSA均下降明顯（P＜0.01），控制良好，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　2.治療后隨訪2年，MAB+ASPIRIN組有2例發(fā)生心血管疾病，發(fā)病率為4.9%；而MAB組有10例發(fā)生心血管疾病，發(fā)病率為23.3%。MAB+ASPIRIN組心血管疾病發(fā)生率顯著低于MAB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　3.