雄激素受體輔因子與雄激素非依賴性前列腺癌關(guān)系的研究.pdf

1、前列腺癌(Pca)是美國及其它一些西方國家最常見惡性腫瘤.自1941年至今,抗雄激素治療仍是這種疾病主要的治療手段,大多數(shù)腫瘤最初反應(yīng)良好,瘤體萎縮,反映對雄激素的依賴.但是,多數(shù)腫瘤最終都要復(fù)發(fā),對抗雄激素治療產(chǎn)生抵抗.前列腺癌由雄激素依賴性轉(zhuǎn)變成雄激素非依賴性的分子機制目前還不完全清楚.早期的理論推測雄激素非依賴性前列腺癌可能無雄激素受體(AR)表達,但是,最近的研究表明,絕大多數(shù)前列腺癌、無論其分期、分級如何,也無論其是原發(fā)腫瘤或

2、是轉(zhuǎn)移腫瘤,或者是雄激素非依賴性前列腺癌,均有AR表達,表明AR可能在雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)細(xì)胞的增殖中扮演著重要角色.對雄激素非依賴性前列腺癌患者進行最大雄激素阻斷,腫瘤卻高表達前列腺特異抗原(PSA)以及其它雄激素依賴性基因,這就提出了一個關(guān)鍵的問題:在如此低的雄激素環(huán)境下,AR是如何被活化而導(dǎo)致雄激素依賴性基因的過度表達?AR反?；罨?敏化)假說試圖解釋這個問題.大多數(shù)雄激素非依賴性前列腺癌均高表達AR和核受體輔活化子

3、、如轉(zhuǎn)錄中間因子2(TIF-2),ARA24、PIAS、類固醇受體輔活化子-1(SRC-1)等有力地支持了這個假說.體外實驗證實,這些輔因子的過度表達可增加AR在生理濃度的腎上腺來源的雄激素或低水平的睪丸雄激素環(huán)境下的轉(zhuǎn)錄活性.同樣,輔阻遏子,如SMRT、NCoR等也已經(jīng)被鑒定.非配體化的核受體(NRs)抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄可能是通過這些輔阻遏子來介導(dǎo)的.研究乳腺癌抗雌激素治療抵抗的發(fā)生過程發(fā)現(xiàn),不僅有類固醇受體輔活化子-3(SRC-3)

4、的表達升高,而且還存在NCoR的表達下降.輔活化子和輔阻遏子通過影響AR的轉(zhuǎn)錄活性共同調(diào)節(jié)雄激素反應(yīng)性基因的表達,輔因子可能由于異常的表達使AR獲得異常的活性,促進前列腺癌的進展,而它們在前列腺癌組織的表達情況目前還不清楚,因此,我們開展了這項研究.結(jié)果:1.AR陽性染色位于細(xì)胞核,呈現(xiàn)棕黃色顆粒.除1例雄激素非依賴性前列腺癌AR表達呈陰性外,其余14例雄激素非依賴性前列腺癌及所有雄激素依賴性前列腺癌和前列腺增生組織的AR表達均為陽性.

5、光密度檢測表明,AR在雄激素非依賴性前列腺癌染色的平均光密度值(AOD)比雄激素依賴性前列腺癌明顯升高.2.SRC-1的陽性染色也位于細(xì)胞核,雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性前列腺癌和前列腺增生組織均有SRC-1蛋白的表達,而SRC-1在雄激素非依賴性前列腺癌標(biāo)本的陽性表達率最高(73.16±9.02),其表達水平與前列腺癌的雄激素非依賴性、病理分級(Gleason評分)和臨床分期明顯相關(guān)(p<0.01).3.NCoR的陽性染色位于

6、細(xì)胞核和細(xì)胞漿,主要位于細(xì)胞核,12 例雄激素非依賴性前列腺癌的NCoR 表達為陰性,而幾乎所有的雄激素依賴性前列腺癌和前列腺增生組織的NCoR 表達均為陽性.NCoR 在雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性前列腺癌和前列腺增生組織之間表達的差異具有顯著的意義(p<0.01),其表達水平與前列腺癌的雄激素非依賴性、病理分級和臨床分期明顯相關(guān)(p<0.01).結(jié)論:1. 大多數(shù)雄激素非依賴性前列腺癌均高表達AR,雄激素非依賴性前列腺癌并沒

7、有AR表達的明顯丟失或下降,而是AR表達的明顯上升.AR可能在前列腺癌的進展中扮演重要的角色.2. 在雄激素非依賴性前列腺癌,SRC-1蛋白的表達明顯升高,而NCoR蛋白的表達明顯下降,表明前列腺癌產(chǎn)生雄激素非依賴特性可能與SRC-1蛋白的表達升高和NCoR蛋白的表達下降有關(guān).3. SRC-1蛋白在高分級和高分期前列腺癌的表達明顯升高,而NCoR蛋白在高分級和高分期前列腺癌的表達明顯下降,表明SRC-1蛋白表達的升高和NCoR蛋白表達的