2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、本課題采用體內(nèi)、體外多種實驗方法研究和探討了大黃毒性反應(yīng)的作用靶器官,大黃中主要成份的毒性比較研究,在此基礎(chǔ)上利用代謝組學(xué)技術(shù),探討了大黃素等葸醌的毒理學(xué)作用機(jī)制,初步證明了大黃毒性的客觀真實性,為大黃的臨床安全應(yīng)用提供了參考依據(jù)。 研究發(fā)現(xiàn)大黃重復(fù)給藥6個月產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量為10g/kg/d,無明顯毒性反應(yīng)的劑量為2.5g/kg/d(相當(dāng)于臨床常用劑量10g的15倍,換算成人的等效劑量約為0.4g/kg/d),對SD大鼠的主

2、要毒性表現(xiàn)為動物排稀便、軟便、體重增長抑制,被毛臟亂、紅染,精神不振等,血液生化檢查發(fā)現(xiàn)BUN略有升高,病理檢查發(fā)現(xiàn)大黃引起大鼠腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)色素沉積和水樣變性、肝細(xì)胞輕度萎縮、腸粘膜輕度增厚。毒性反應(yīng)主要靶器官為腎臟,毒性部位為腎小管上皮細(xì)胞,肝臟也可能是其毒性靶器官之一,上述毒性損害均可逆。 大黃中幾種主要成份體外毒性比較試驗發(fā)現(xiàn),大黃素等對HK-2細(xì)胞增殖抑制的IC<,50>值分別為:大黃酸82.97μM,大黃素甲醚76

3、.02 μM,大黃素130.65 μM,其毒性大小順序為:大黃素甲醚>大黃酸>大黃素>蘆薈大黃素>大黃酚;對于HepG2細(xì)胞的其IC<,50>值分別為:大黃酸67.71 μM,大黃素125.30 μM,毒性大小順序為:大黃酸>大黃素>蘆薈大黃素>大黃酚和大黃素甲醚。大黃素等均能引起兩種細(xì)胞增殖抑制,細(xì)胞萎縮和空泡化,LDH漏出率增加,線粒體膜電位降低,細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡,大黃素使HK-2細(xì)胞周期阻滯在S期,而對HepG2細(xì)胞的周期沒有明

4、顯的影響。Western印漬分析凋亡相關(guān)蛋白顯示,大黃素和大黃酸處理HK-2細(xì)胞后,抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracelluar signal regulated kinase 1/2,ERK1/2)的磷酸化,并且呈現(xiàn)明顯的劑量和時間效應(yīng)關(guān)系,細(xì)胞內(nèi)Bcl-2表達(dá)降低,Bax沒有明顯的變化,致使促凋亡基因蛋白占優(yōu)勢,細(xì)胞向促調(diào)亡的方向發(fā)展,細(xì)胞色素c釋放增加,從而使Caspase-8活化,激活下游caspase3,引起細(xì)胞的凋

5、亡;對HK-2細(xì)胞的損傷效應(yīng)可能是通過MAPK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制ERK磷酸化,而導(dǎo)致了細(xì)胞周期阻滯和凋亡。Ames波動試驗結(jié)果表明大黃素在加有S<,9>時具有弱的致突變性,是間接遺傳毒性物質(zhì),大黃酸和大黃酚沒有致突變性;體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)大黃素對CYP450尤其是CYP1A1具有一定的誘導(dǎo)作用,表明大黃素還可能具有潛在的促癌作用。大黃素是大黃中含量最高的葸醌成份,因此大黃素可能是大黃主要的毒性作用物質(zhì)之一。利用NMR技術(shù)研究大黃素處理后

6、大鼠尿液、血漿和腎臟組織萃取物中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物譜的變化,研究發(fā)現(xiàn)血漿中肌氨酸、異丁酸鹽和3-羥基丁氨酸(3-HB)升高,而乳酸、膽堿/磷酸卵磷酯、葡萄糖和多種氨基酸及VLDI/LDL等明顯下降;尿液中肌酐、TMAO、醋酸鹽、乳酸、葡萄糖和各種氨基酸明顯升高,而檸檬酸鹽、馬尿酸和2-酮戊二酸含量下降,尿液中葡萄糖和氨基酸升高是腎小管損傷的典型標(biāo)志;腎組織萃取物中醋酸鹽、3-HB和肌酐明顯增加,而乳酸和膽堿/磷酸卵磷脂下降;脂溶性成分中甘油

7、三脂和細(xì)胞膜組成成份等脂類的比例發(fā)生改變;由此可以推測大黃素可能是通過改變脂類代謝,導(dǎo)致脂類成分的改變,破壞細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu),致使腎小管上皮細(xì)胞受損而造成重吸收障礙。尿液中的氨基酸、葡萄糖、TMAO以及肌酐可以作為大黃素的主要生物標(biāo)志物研究。 綜上,大黃毒作用靶器官主要是腎臟,尤其是腎近曲小管上皮細(xì)胞,肝臟也可能是其毒性靶器官之一,大黃素是主要的毒性成分,損傷機(jī)制可能為大黃素通過MAPK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制ERK磷酸化,腎臟脂類

8、成分的改變,致使腎小管上皮細(xì)胞線粒體外膜受到損傷,細(xì)胞色素C從線粒體釋放,進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致腎小管重吸收障礙,從而形成氨基酸尿和葡萄糖尿,這種毒性作用是可逆的。 大黃的臨床應(yīng)用十分廣泛,正常情況下使用大黃是安全的,但長期、大劑量使用會出現(xiàn)毒性反應(yīng),因此在臨床上長期用藥不要超過0.4g/kg/日,肝腎損傷患者應(yīng)用時需要調(diào)整劑量,長期應(yīng)用時要注意監(jiān)測其肝腎功能。其他含蒽醌類藥物如蘆薈、決明子和虎杖等可能也有類似的毒性毒理機(jī)制,因

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