假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的臨床特征、肌肉MRI、病理、基因突變及干細胞治療的系列研究.pdf

1、Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是最常見的X-連鎖隱性遺傳性疾病，定位于XP2.11，發(fā)病率為1/3500活產(chǎn)男嬰。該病的主要臨床特征是四肢近端進行性肌萎縮無力、小腿腓腸肌假性肥大，一般3-5歲起病，病情進行性進展，9～12歲喪失行走能力，多于20歲左右死于呼吸衰竭和/或心力衰竭。Becker型肌營養(yǎng)不良癥(BMD)是一種良性的X-連鎖遺傳的DMD變異型，發(fā)病率約為1/20

2、000。BMD臨床表現(xiàn)與DMD相似但病情較輕，16歲以上仍保持行走能力。DMD和BMD是由同一基因突變所致但臨床表型差別較大，DMD被認為是致死性的而BMD則相對良性，生存期較長，半數(shù)BMD患者生活質(zhì)量較高。 DMD是臨床描述最清楚的一種肌營養(yǎng)不良癥，現(xiàn)今對DMD的治療仍無有效辦法，研究證實早期診斷、早期給予糖皮質(zhì)激素類藥物治療、矯形康復治療及心肺功能治療均可使DMD患者的存活年齡明顯延長，生存質(zhì)量明顯提高；并且及早確診可為產(chǎn)前

3、診斷提供信息避免患病家庭中新的DMD患兒的出生；加強防治盡可能延緩疾病的進展也可為將來有效的治療奠定基礎(chǔ)，因此了解我國目前DMD患者的診斷情況和臨床特點非常有必要；宏觀的MRI和微觀的肌肉病理均可反應DMD的病變情況，因此二者的檢查對了解疾病的進展規(guī)律及動態(tài)判斷病情的變化都起著非常重要的作用，并且MRI可客觀、無創(chuàng)的評價治療效果；基因分析是DMD的確診手段，通過基因分析可了解中國人群的DMD基因突變特點，判斷疾病的病情及推測疾病的預后，

4、探索疾病的致病機制；產(chǎn)前診斷和種植前遺傳學診斷是預防DMD患兒出生的最有效手段，尤其是種植前遺傳學診斷可避免因流產(chǎn)帶給孕婦的心理和身體創(chuàng)傷；目前DMD尚無有效的治療方法，動物實驗的干細胞移植治療有效但是它在體內(nèi)的動態(tài)分布及對疾病的改善情況尚不清楚，干細胞移植的臨床研究更是空白。本研究總結(jié)了本課題組近年來在此領(lǐng)域的工作： ①闡述了321例DMD/BMD患者的診斷年齡及臨床特征，通過心電圖和超聲心動圖檢測了患者的心臟情況，應用反應心

5、臟整天功能的指標Tei指數(shù)明確了患者早期的心功能受損情況； ②證實了MRI和肌肉病理在疾病進展過程中的表現(xiàn)不同，并且對患者肌肉MRI改變與肌肉病理改變進行了對比研究，表明MRI檢查是一種可靠、客觀的診斷DMD的方法； ③分析了388例中國人群DMD/BMD患者的基因突變特點，探討了基因型與表現(xiàn)型的關(guān)系，對了解疾病的發(fā)病機制有重要意義；對于DMD的預防方面，進行了攜帶者的檢查，對高危家庭婦女進行了產(chǎn)前診斷和種植前遺傳學診斷

6、，有效避免了DMD患兒的出生，種植前診斷更是避免因流產(chǎn)帶給孕婦的心理和身體創(chuàng)傷的最有效手段； ④本研究應用3H-TdR標記大鼠MSCs后移植入放療的mdx鼠體內(nèi)，動態(tài)觀察MSCs在體內(nèi)的分布規(guī)律及向骨骼肌細胞的轉(zhuǎn)化，并且檢測這種轉(zhuǎn)化對mdx鼠的治療作用； ⑤通過2例臨床干細胞移植治療DMD患者的研究探索干細胞移植在臨床治療的安全性和有效性。 結(jié)論： 1.DMD患兒病情進展的規(guī)律是，61％的患兒從18個月開

7、始習步；走路易跌倒；5.1歲上樓梯困難；腳尖走路(跟腱攣縮)和鴨步，腰椎前凸；平地行走能力衰退，平均10.7歲不能行走；出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)攣縮；不能自己從輪椅上過渡至床上；不能自行在床上翻身；呼吸功能或心臟功能衰竭。 2.DMD患者心臟病變發(fā)生率高而且早，應用評價心臟整體功能的心肌做功指數(shù)Tei可早期反應DMD患者心功能受損情況。 3.DMD患者近端骨骼肌受累的規(guī)律是，最早是臀肌受累，然后依次是大收肌、股二頭肌、

8、股直肌、股外側(cè)肌、半腱肌、半膜肌，股薄肌和縫匠肌相對不受累，但隨病程進展亦出現(xiàn)不同程度累及。 4.建立了肌肉MRI表現(xiàn)與肌肉病理表現(xiàn)的對比研究方法，無創(chuàng)性的肌肉MRI可一定程度上取代肌肉活檢以觀察病情的動態(tài)變化。 5.中國人DMD基因缺失突變同樣遵循2個缺失熱區(qū)的規(guī)律，重復突變主要集中于DMD基因外顯子2-43之間；約92.31％的突變符合閱讀框原則，重復突變較缺失突變不遵循閱讀框的趨勢更加明顯。基因型相同而表現(xiàn)型不同提

9、示環(huán)境因素在疾病的發(fā)生過程中起了一定的作用。 6.檢出DMD攜帶者并進行產(chǎn)前診斷可避免DMD患兒的出生；胚胎種植前遺傳學診斷是避免DMD患兒出生的有效手段，可避免因流產(chǎn)帶給孕婦的心理和身體創(chuàng)傷。 7.骨髓間充質(zhì)干細胞靜脈移植入DMD模型mdx鼠體內(nèi)后，其分布規(guī)律是：先主要分布在血供豐富的器官，然后受微環(huán)境影響定居在病損的肌肉，并分化為骨骼肌細胞且表達抗肌萎縮蛋白，一定程度改善mdx鼠的病理狀況。 8.長期隨訪干細