熱休克蛋白90的分子動力學模擬及相關抑制劑的研究.pdf

1、Hsp90(Heat shock protein,Hsp90)是一類在生物進化中高度保守的蛋白,是細胞中的一種伴侶分子,與細胞凋亡、客戶蛋白的成熟及轉運等生命活動密切相關。Hsp90作為一類抗癌新靶標也得到了廣泛的關注。為了設計出具有良好結合模式新型的小分子化合物,本課題利用分子動力學的方法研究了Hsp90蛋白中重要的水分子以及新的活性口袋S3的變化規(guī)律,采用同源模建的方法構建了人類Hsp90的蛋白結構,使用分子對接的方法對Hsp90抑

2、制劑小分子進行了設計。
　　實驗中首先利用分子動力學方法研究了Hsp90N末端結構(NT)結構變化的過程,分析了該過程中Hsp90N末端結構(NT)和抑制劑的相互作用,探索了結構水維持蛋白結構和抑制劑構象的重要性以及Hsp90N末端結構最新發(fā)現(xiàn)的活性結合口袋S3構象的變化規(guī)律。結果表明,Hsp90結合位點處Met98、Leu107、Phe138、Trp162、Asp93和Thr184是影響蛋白與抑制劑相互作用的關鍵殘基,Wat21

3、37、Wat2262、Wat2059和Wat2134是影響蛋白與抑制劑穩(wěn)定性的四個重要的水分子,抑制劑的類型對活性口袋的門戶Phe138和Leu107形成產(chǎn)生不同的影響。
　　在上述研究基礎上,利用基于片段的藥物設計和分子對接方法,以PU3為結構骨架,對小分子數(shù)據(jù)庫進行篩選,設計了新型Hsp90抑制劑。結果表明,PYU和L81延伸到活性口袋S3篩選出的化合物進行拼接得到的小分子化合物并沒有得到預期的效果。蛋白質晶體結構中分子片段的

4、拼接中得到兩個化合物A4B4和A10B4,與蛋白受體有著良好的結合模式。抑制劑的設計為抗腫瘤藥物研究開辟了新的思路。
　　另外,課題利用同源模建、分子對接和分子動力學方法研究了人類Hsp90C末端結構(CT)與抑制劑的結合位點,采用自主建立的蛋白模型以及已經(jīng)報道的Hsp90C末端抑制劑預測了相關的結合位點,接著用實驗室建立的小分子數(shù)據(jù)庫篩選出人類Hsp90C末端結構(CT)潛在的先導化合物。
　　本課題關于Hsp90蛋白結構