抗心絞痛藥物雷諾嗪和其N(xiāo)O供體型衍生物的設(shè)計(jì)合成及其研究.pdf

1、雷諾嗪是一種局部脂肪酸氧化酶抑制劑，可通過(guò)酶調(diào)節(jié)作用降低心臟需氧量，改善氧供需間的不平衡，緩解局部心肌缺血的癥狀。此外，雷諾嗪還可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝，在減少游離脂肪酸氧化作用的同時(shí)加強(qiáng)葡萄糖氧化作用，從而增加心臟氧利用率。雷諾嗪與其他治療藥物的不同之處在于，它在發(fā)揮抗心絞痛作用的同時(shí)并不影響心率或血壓。雷諾嗪于2006年1月27日獲得FDA批準(zhǔn)，成為近十多年來(lái)首個(gè)獲準(zhǔn)的慢性心絞痛治療藥物。并有望成為美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(ACC—

2、AHA)推薦的慢性穩(wěn)定型心絞痛治療方案的輔助治療藥物。 臨床實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)心絞痛病人冠脈內(nèi)NO產(chǎn)生明顯減少，補(bǔ)充N(xiāo)O可能成為治療缺血性心臟病的手段之一，在血流或局部組織及細(xì)胞損傷部位外源性給予生理劑量的NO，以維持NO正常需要量,可保持血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。NO的外源性來(lái)源主要是NO供體，目前的研究證實(shí)它具有平滑肌舒張作用，因此給予一定量外源性的NO將對(duì)疾病的治療具有重要意義。NO供體型心血管藥物中，3,4-二苯磺?；?1,2,5-噁二

3、唑-2-氧化物是一個(gè)重要的呋咱類(lèi)NO供體，研究顯示3,4-二苯磺?；辉鄣趸镌诹虼驾o因子作用下釋放NO，NO可激活水溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，從而產(chǎn)生血管舒張和抗血小板聚集活性。它可與多種已知藥物或活性化合物偶聯(lián)，在新藥研究方面具有廣泛的應(yīng)用前景。 基于上述研究背景，通過(guò)對(duì)雷諾嗪的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和構(gòu)效關(guān)系的考察，根據(jù)化學(xué)拼和原理將呋咱氮氧化物和硝酸酯與其藥效團(tuán)偶聯(lián)，共合成了8種一氧化氮供體型化合物，所有化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確認(rèn)。同時(shí)

4、測(cè)定了目標(biāo)化合物的體外NO釋放能力，結(jié)果顯示呋咱環(huán)型化合物在體外能有效地釋放出NO。 目的：尋找療效強(qiáng)、毒副作用小的一氧化氮供體型抗心絞痛藥物，合成8個(gè)NO供體型雷諾嗪衍生物，研究化合物的體外NO釋放情況，為繼續(xù)合成新的化合物提供先導(dǎo)物。 方法： (1) 2,6-二甲基苯胺加氯乙酰氯制得酰胺后與哌嗪反應(yīng)得N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺，其與由愈創(chuàng)木酚和環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到的3-(2-甲氧基苯氧基)

5、-1,2-環(huán)氧丙烷反應(yīng)制得抗心絞痛藥雷諾嗪，并改變雷諾嗪側(cè)鏈結(jié)構(gòu)得到中間體2-(4-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基)-1-哌嗪)乙酸(C)。 (2) 以苯硫酚為原料，經(jīng)與氯乙酸醚化、被過(guò)氧化氫氧化，繼而和發(fā)煙硝酸環(huán)合得到呋咱氮氧化物NO供體3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。3,4-二苯磺?；辉鄣趸锓謩e與一系列二醇成醚，得到7個(gè)中間體。以二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)為縮合劑分別將中間體與(C)成酯得

6、到7個(gè)目標(biāo)化合物(Ⅰ1-Ⅰ7)，將(C)的鈉鹽與2-硝氧基氯乙烷反應(yīng)得到硝酸酯型化合物Ⅱ。 (3) 采用磷酸鹽緩沖液(pH7.4，含有L-半胱氨酸3.4mmol/L)分別配成含化合物Ⅰ1-Ⅰ7和Ⅱ(2.5×10-4mol/L)的溶液，將溶液置于37℃環(huán)境中，于不同時(shí)間點(diǎn)取反應(yīng)液，與一定量的格里斯(Griess)試劑混合，室溫靜置10min，在540nm波長(zhǎng)處測(cè)其吸收度值。 結(jié)果： (1) 對(duì)雷諾嗪的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)

7、，優(yōu)化了其反應(yīng)條件。 (2) 合成了7個(gè)新的呋咱氮氧化物類(lèi)和1個(gè)硝酸酯型NO供體型化合物。8個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁共振氫譜得到確證。 (3) NO體外釋放試驗(yàn)測(cè)定表明，7個(gè)目標(biāo)化合物Ⅰ1-Ⅰ7在2h內(nèi)釋放NO明顯，2h后釋放趨于平緩，Ⅰ6釋放NO的量最多，其余依次為Ⅰ3、Ⅰ7、Ⅰ4、Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅰ5，體外釋放NO的Cmax分別為0.742，0.624，0.854，0.751，0.515，0.973和0.776 ㎎/L。