青年老食管癌的生存期及影響因素分析.pdf

1、1、研究背景與目的:
　　食管癌是世界六大致死性腫瘤之一，高居中國(guó)惡性腫瘤死亡率第4位，是一種高度致死性的腫瘤。年齡因素與腫瘤發(fā)病和預(yù)后明顯相關(guān)，僅約10％食管癌患者在50歲以下發(fā)病，而其預(yù)后與老年食管癌差異尚不清楚。在相同的生長(zhǎng)環(huán)境下為什么這少部分人會(huì)較早發(fā)病，這些人與老年食管癌患者有什么差異，兩者的生存期有無(wú)差別，若有差別又是哪些因素導(dǎo)致了這種差異的產(chǎn)生昵？食管癌的發(fā)生是一個(gè)多因素參與多階段演化的復(fù)雜過(guò)程，環(huán)境因素和遺傳因素共

2、同影像其發(fā)生、發(fā)展。食管癌是一個(gè)地域性分布很強(qiáng)的疾病，使我們想到環(huán)境因素的影響;它又有明顯家族聚集的特征，多歸因于遺傳因素的影響。性別也是一個(gè)重要的影響因素，男性食管癌發(fā)病率明顯高于女性，有研究表明雌性激素是食管癌的保護(hù)因素。本研究旨在通過(guò)分析食管癌高、低發(fā)區(qū)青老年食管癌患者生存隨訪及其與性別、家族史、腫瘤臨床病理等的關(guān)系，探討青老年食管癌患者生存期的差異，加深對(duì)青老年食管癌預(yù)后影響因素的了解。
　　2、材料與方法：
　　2

3、.1、研究對(duì)象
　　本研究所用的的11829例患者地域上主要分布在河北、河南、山西三省交界的太行山食管癌高發(fā)區(qū)，確診時(shí)間在1973-2012年間，平均年齡60.4±8.9歲，男性7395例，平均診斷年齡60.1±8.809歲，中位診斷年齡60(26-88)歲，女性4434例，中位診斷年齡61(26-95)歲，男女比例為1.67∶1;
　　11，829例有生存期患者中2051例通過(guò)GWAS平臺(tái)分析測(cè)得3個(gè)重要SNPs位點(diǎn)（rs

4、1，rs2和rs3）。
　　2.2、患者資料收集和隨訪
　　通過(guò)大規(guī)?，F(xiàn)場(chǎng)入戶(hù)流調(diào)和問(wèn)卷調(diào)查和（或）電話隨訪及住院病理結(jié)果核查等方法收集患者信息。
　　血樣采集與問(wèn)卷調(diào)查同步進(jìn)行，均取得患者本人和（或）家屬知情同意。每例樣品抽取空腹靜脈血5ml，核對(duì)血樣和調(diào)查表對(duì)應(yīng)無(wú)遺漏后集中運(yùn)回實(shí)驗(yàn)室。分存為2-3份后于-40℃冰箱中冷凍保存，以備DNA提取或其它方式使用。
　　31，354例患者全部經(jīng)組織病理診斷為食管癌，每

5、次胃鏡檢查及活檢均由2名或以上專(zhuān)科醫(yī)師執(zhí)行。
　　2.3、基因分析
　　實(shí)驗(yàn)室提取DNA、測(cè)定濃度并標(biāo)化，GWAS平臺(tái)分析測(cè)得3個(gè)重要SNPs位點(diǎn)（rs1，rs2和rs3），并通過(guò)tagman法檢測(cè)其基因型分布。
　　2.4、統(tǒng)計(jì)方法
　　采用采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，卡方檢驗(yàn)分析各組間的差異、3個(gè)SNPs位點(diǎn)的Hardy-Weinberg平衡檢測(cè)，Bonferroni法進(jìn)行組間的兩兩比較;Kaplan-Me

6、ier法進(jìn)行生存期比較、繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)驗(yàn)證生存曲線;Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)A、B兩組生存風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并均衡其它因素的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)。
　　3、結(jié)果：
　　3.1、青老年食管癌的差異分析
　　3.1.1、青老年食管癌分布與性別、高低發(fā)區(qū)、家族史、腫瘤浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、早中晚分期及大體類(lèi)型分布的關(guān)系:青老年食管癌分布與性別、高低發(fā)區(qū)、腫瘤浸潤(rùn)程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤分

7、化程度、早中晚分期分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值依次為0.001、0.000、0.017、0.000、0.000、0.000)，與家族史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大體類(lèi)型（早期分型、中晚期分型）分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值依次為0.135、0.229、0.275、0.301）。
　　3.1.2、青老年食管癌的五年生存率依次為67％、52％，中位生存時(shí)間依次為16.92年和5.59年。兩者的生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=91.344，P＜0.001)，

8、青年食管癌患者生存期明顯優(yōu)于老年食管癌。
　　3.1.3、女性食管癌患者預(yù)后明顯優(yōu)于男性(x2=35.348，P＜0.001)，男性和女性均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.4、高發(fā)區(qū)食管癌患者預(yù)后明顯優(yōu)于低發(fā)區(qū)(x2=9.182，P=0.002)，但兩條生存曲線有交叉。高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)均為青年患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.5、家族史陽(yáng)性食管癌患者預(yù)后明顯優(yōu)于家族史陰性(x2=9.985，P=0.

9、002)。家族史陽(yáng)性和陰性均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.6、原位癌、腫瘤侵及粘膜、肌層、外膜和外膜外的生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=392.806，P＜0.001)，腫瘤浸潤(rùn)程度越深生存期越短。其中腫瘤侵及外膜和外膜外的生存期分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.137)。除原位癌和外膜外腫瘤外，各層均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.7、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性食管癌患者較陰性者生存期短(x2=521.5

10、93，P＜0.001)，兩者均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.8、高、中、低分化食管癌患者生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=81.019，P＜0.001)，三者進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)高中低分化患者之間生存曲線差異皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分化程度越高預(yù)后越好。三者均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.9、早、中、晚期食管癌患者生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=503.120，P＜0.001)，即早期食管癌患者預(yù)后

11、明顯優(yōu)于中晚期食管癌。三者均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.10、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型校正年齡、性別、家族史、T分期、N分期、分化程度、早中晚分期后發(fā)現(xiàn):年齡、性別、T分期、N分期、分化程度、早中晚分期與生存期有關(guān)，女性、青年（＜50歲）、較早的T分期、N分期、分化程度、早中晚分期的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低（均為P值均＜0.001，HR值分別為1.471、0.895、1.081、1.307、1.606、1.196和1.15

12、8），腫瘤家族史、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.071和0.354，HR值分別為1.081和1.196）。
　　3.2、3個(gè)SNPs與A、B兩組食管癌分布及生存期分析
　　3.2.1、3個(gè)SNPs的Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)
　　哈迪-溫伯格遺傳平衡檢驗(yàn)結(jié)果提示除rs3(x2=4.215，P＜0.05)在本次2051例研究對(duì)象中不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律外，其余2個(gè)SNP

13、srs1和rs2均符合(依次為x2=0.003，P=0.954和x2=0.485，P=0.486)。
　　3.2.2、2個(gè)SNPs的分布情況
　　rs1和rs2在A、B兩組分布無(wú)差異（P值分別為0.912和0.071），rs1在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陽(yáng)性與陰性患者的分布有差異(x2=6.526，P=0.038)。說(shuō)明兩基因分布在食管癌兩組發(fā)病年齡患者間無(wú)差異，但rs1等位基因分布在有無(wú)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者間不同。
　　3.2.3、2個(gè)

14、SNPs的生存期情況
　　rs1和rs2與食管癌生存期的Kaplan-Meier分析顯示:rs1和rs2位點(diǎn)遺傳多態(tài)與食管癌的生存期（預(yù)后）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)P值分別為0.315和0.421）。在Cox分析調(diào)整性別、年齡、T分期、N分期、分化程度和早中晚分期后，rs1和rs2對(duì)生存期的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05），因此，rs1和rs2均不是食管癌生存期的影響因素。
　　4、結(jié)論：
　　4.1

15、、青年食管癌患者預(yù)后優(yōu)于老年?？紤]到高低發(fā)區(qū)、性別、家族史、不同TNM分期、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化等因素后，青年食管癌患者優(yōu)于老年的情況依然存在?？赡芘c其青年食管癌患者生物學(xué)行為較好，且易早發(fā)現(xiàn)、早治療和獲得較好的治療和康復(fù)支持有關(guān)，且與雌激素對(duì)女性的保護(hù)、家族史陽(yáng)性和高發(fā)區(qū)對(duì)食管癌警惕性高有關(guān)。
　　4.2、rs1和rs2均不是食管癌生存期的影響因素，在A、B兩組間等位基因分布無(wú)差異。Rs1等位基因分布不同可能與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生與