青年老食管癌的生存期及影響因素分析.pdf

1、1、研究背景與目的:
　　食管癌是世界六大致死性腫瘤之一，高居中國惡性腫瘤死亡率第4位，是一種高度致死性的腫瘤。年齡因素與腫瘤發(fā)病和預后明顯相關，僅約10％食管癌患者在50歲以下發(fā)病，而其預后與老年食管癌差異尚不清楚。在相同的生長環(huán)境下為什么這少部分人會較早發(fā)病，這些人與老年食管癌患者有什么差異，兩者的生存期有無差別，若有差別又是哪些因素導致了這種差異的產生昵？食管癌的發(fā)生是一個多因素參與多階段演化的復雜過程，環(huán)境因素和遺傳因素共

2、同影像其發(fā)生、發(fā)展。食管癌是一個地域性分布很強的疾病，使我們想到環(huán)境因素的影響;它又有明顯家族聚集的特征，多歸因于遺傳因素的影響。性別也是一個重要的影響因素，男性食管癌發(fā)病率明顯高于女性，有研究表明雌性激素是食管癌的保護因素。本研究旨在通過分析食管癌高、低發(fā)區(qū)青老年食管癌患者生存隨訪及其與性別、家族史、腫瘤臨床病理等的關系，探討青老年食管癌患者生存期的差異，加深對青老年食管癌預后影響因素的了解。
　　2、材料與方法：
　　2

3、.1、研究對象
　　本研究所用的的11829例患者地域上主要分布在河北、河南、山西三省交界的太行山食管癌高發(fā)區(qū)，確診時間在1973-2012年間，平均年齡60.4±8.9歲，男性7395例，平均診斷年齡60.1±8.809歲，中位診斷年齡60(26-88)歲，女性4434例，中位診斷年齡61(26-95)歲，男女比例為1.67∶1;
　　11，829例有生存期患者中2051例通過GWAS平臺分析測得3個重要SNPs位點（rs

4、1，rs2和rs3）。
　　2.2、患者資料收集和隨訪
　　通過大規(guī)模現場入戶流調和問卷調查和（或）電話隨訪及住院病理結果核查等方法收集患者信息。
　　血樣采集與問卷調查同步進行，均取得患者本人和（或）家屬知情同意。每例樣品抽取空腹靜脈血5ml，核對血樣和調查表對應無遺漏后集中運回實驗室。分存為2-3份后于-40℃冰箱中冷凍保存，以備DNA提取或其它方式使用。
　　31，354例患者全部經組織病理診斷為食管癌，每

5、次胃鏡檢查及活檢均由2名或以上?？漆t(yī)師執(zhí)行。
　　2.3、基因分析
　　實驗室提取DNA、測定濃度并標化，GWAS平臺分析測得3個重要SNPs位點（rs1，rs2和rs3），并通過tagman法檢測其基因型分布。
　　2.4、統(tǒng)計方法
　　采用采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，卡方檢驗分析各組間的差異、3個SNPs位點的Hardy-Weinberg平衡檢測，Bonferroni法進行組間的兩兩比較;Kaplan-Me

6、ier法進行生存期比較、繪制生存曲線，Log-rank檢驗驗證生存曲線;Cox比例風險回歸模型對A、B兩組生存風險進行評估，并均衡其它因素的影響。檢驗水準α=0.05，雙側。
　　3、結果：
　　3.1、青老年食管癌的差異分析
　　3.1.1、青老年食管癌分布與性別、高低發(fā)區(qū)、家族史、腫瘤浸潤程度、淋巴結轉移、腫瘤分化程度、早中晚分期及大體類型分布的關系:青老年食管癌分布與性別、高低發(fā)區(qū)、腫瘤浸潤程度、遠處轉移、腫瘤分

7、化程度、早中晚分期分布差異有統(tǒng)計學意義(P值依次為0.001、0.000、0.017、0.000、0.000、0.000)，與家族史、淋巴結轉移、大體類型（早期分型、中晚期分型）分布無統(tǒng)計學差異（P值依次為0.135、0.229、0.275、0.301）。
　　3.1.2、青老年食管癌的五年生存率依次為67％、52％，中位生存時間依次為16.92年和5.59年。兩者的生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(x2=91.344，P＜0.001)，

8、青年食管癌患者生存期明顯優(yōu)于老年食管癌。
　　3.1.3、女性食管癌患者預后明顯優(yōu)于男性(x2=35.348，P＜0.001)，男性和女性均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.4、高發(fā)區(qū)食管癌患者預后明顯優(yōu)于低發(fā)區(qū)(x2=9.182，P=0.002)，但兩條生存曲線有交叉。高發(fā)區(qū)和低發(fā)區(qū)均為青年患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.5、家族史陽性食管癌患者預后明顯優(yōu)于家族史陰性(x2=9.985，P=0.

9、002)。家族史陽性和陰性均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.6、原位癌、腫瘤侵及粘膜、肌層、外膜和外膜外的生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(x2=392.806，P＜0.001)，腫瘤浸潤程度越深生存期越短。其中腫瘤侵及外膜和外膜外的生存期分布無統(tǒng)計學差異(P=0.137)。除原位癌和外膜外腫瘤外，各層均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.7、淋巴結轉移陽性食管癌患者較陰性者生存期短(x2=521.5

10、93，P＜0.001)，兩者均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.8、高、中、低分化食管癌患者生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(x2=81.019，P＜0.001)，三者進行兩兩比較發(fā)現高中低分化患者之間生存曲線差異皆有統(tǒng)計學意義，分化程度越高預后越好。三者均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.9、早、中、晚期食管癌患者生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(x2=503.120，P＜0.001)，即早期食管癌患者預后

11、明顯優(yōu)于中晚期食管癌。三者均為青年食管癌患者生存期優(yōu)于老年患者。
　　3.1.10、Cox比例風險回歸模型校正年齡、性別、家族史、T分期、N分期、分化程度、早中晚分期后發(fā)現:年齡、性別、T分期、N分期、分化程度、早中晚分期與生存期有關，女性、青年（＜50歲）、較早的T分期、N分期、分化程度、早中晚分期的死亡風險較低（均為P值均＜0.001，HR值分別為1.471、0.895、1.081、1.307、1.606、1.196和1.15

12、8），腫瘤家族史、遠處轉移與生存期無統(tǒng)計學差異（P值分別為0.071和0.354，HR值分別為1.081和1.196）。
　　3.2、3個SNPs與A、B兩組食管癌分布及生存期分析
　　3.2.1、3個SNPs的Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗
　　哈迪-溫伯格遺傳平衡檢驗結果提示除rs3(x2=4.215，P＜0.05)在本次2051例研究對象中不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律外，其余2個SNP

13、srs1和rs2均符合(依次為x2=0.003，P=0.954和x2=0.485，P=0.486)。
　　3.2.2、2個SNPs的分布情況
　　rs1和rs2在A、B兩組分布無差異（P值分別為0.912和0.071），rs1在遠處轉移陽性與陰性患者的分布有差異(x2=6.526，P=0.038)。說明兩基因分布在食管癌兩組發(fā)病年齡患者間無差異，但rs1等位基因分布在有無發(fā)生遠處轉移的患者間不同。
　　3.2.3、2個

14、SNPs的生存期情況
　　rs1和rs2與食管癌生存期的Kaplan-Meier分析顯示:rs1和rs2位點遺傳多態(tài)與食管癌的生存期（預后）無統(tǒng)計學意義（經Log-rank檢驗P值分別為0.315和0.421）。在Cox分析調整性別、年齡、T分期、N分期、分化程度和早中晚分期后，rs1和rs2對生存期的影響均無統(tǒng)計學意義（均為P＞0.05），因此，rs1和rs2均不是食管癌生存期的影響因素。
　　4、結論：
　　4.1

15、、青年食管癌患者預后優(yōu)于老年?？紤]到高低發(fā)區(qū)、性別、家族史、不同TNM分期、淋巴結和遠處轉移、分化等因素后，青年食管癌患者優(yōu)于老年的情況依然存在?？赡芘c其青年食管癌患者生物學行為較好，且易早發(fā)現、早治療和獲得較好的治療和康復支持有關，且與雌激素對女性的保護、家族史陽性和高發(fā)區(qū)對食管癌警惕性高有關。
　　4.2、rs1和rs2均不是食管癌生存期的影響因素，在A、B兩組間等位基因分布無差異。Rs1等位基因分布不同可能與遠處轉移的發(fā)生與