DOK5基因多態(tài)、不同治療方式與中晚期食管癌生存期的關(guān)系.pdf

1、1.研究背景與目的:
　　中國(guó)是世界上食管癌的高發(fā)國(guó)家同樣也是高死亡率國(guó)家。臨床上首次就診的食管癌患者中，95％以上是中晚期患者。食管癌根治的關(guān)鍵在于早期診斷早期治療。目前手術(shù)仍然是發(fā)揮主導(dǎo)地位的食管癌治療方法。近年來(lái)，綜合治療已逐漸進(jìn)入臨床醫(yī)生的視線，放射治療、化學(xué)治療、內(nèi)鏡介入治療等等。醫(yī)生根據(jù)患者一般情況、各項(xiàng)臨床指標(biāo)，制定合理科學(xué)的治療方案，以期獲得較好的預(yù)后。然而，臨床上關(guān)于中晚期食管癌治療方案不統(tǒng)一，各種治療方式的療效

2、評(píng)價(jià)不確切，尤其單純手術(shù)和綜合治療與患者預(yù)后的報(bào)道差異較大。本文旨在通過(guò)不同治療方式對(duì)同一類型患者生存期的影響，探討各種治療方式的療效，達(dá)到優(yōu)化治療方案的目的。
　　針對(duì)影響食管癌預(yù)后的因素分析，傳統(tǒng)的看法是后天因素的影響占據(jù)主要地位。而我們提出的觀點(diǎn)是，在對(duì)患者進(jìn)行放療或者化療的選擇時(shí)，應(yīng)該充分考慮先天遺傳因素，尤其是患者對(duì)放療的敏感性和對(duì)化療藥物的耐藥性。本實(shí)驗(yàn)室利用全基因組關(guān)聯(lián)分析方法(Genome-wide Associa

3、te Study，GWAS)研究DOK5基因上的SNP(Single nucleotide polymorphisms，SNP)位點(diǎn)rs6023640變異與食管癌預(yù)后高度相關(guān)，同時(shí)將DOK5基因SNP與治療方式進(jìn)行綜合分析，重新認(rèn)識(shí)食管癌患者在放療敏感性和化療藥物耐藥性分子分型改變。我們?cè)噲D針對(duì)這種分子改變，選擇對(duì)患者行之有效的治療方式，達(dá)到個(gè)體化治療的目的。
　　2.材料和方法:
　　2.1.研究對(duì)象
　　2.1.1

4、.治療方式與中晚期食管癌預(yù)后分析的人群構(gòu)成
　　選取1975年至2011年間，有準(zhǔn)確治療方式且隨訪成功的患者4475例。其中，男性2793例，女性1682例，男女比例1.66∶1，年齡范圍為31～95(60±8.737)歲。男性平均發(fā)病年齡60.38±8.625歲，女性平均發(fā)病年齡則為61.30±8.895歲?；颊咧饕獊?lái)自河南、河北、山西三省交界的太行山地區(qū)。
　　2.1.2.治療方式與DOK5基因rs6023640位點(diǎn)與預(yù)

5、后關(guān)系分析的人群構(gòu)成選取345例中晚期食管癌患者，男性213例，女性132例，男女比例1.61∶1，最小年齡33歲，最大86歲，平均發(fā)病年齡61.83±8.94歲。全部患者參與GWAS研究，患者主要來(lái)自2008年底至2010年底河南、山西、北京、河北、山東等省市醫(yī)院，且均為由至少2位消化內(nèi)科專家和病理學(xué)專家進(jìn)行纖維胃鏡檢查和組織學(xué)檢查驗(yàn)證的確診。
　　2.2.統(tǒng)計(jì)方法
　　選取可對(duì)中晚期食管癌預(yù)后產(chǎn)生影響的若干因素，并且GW

6、AS技術(shù)測(cè)得的18個(gè)SNP的基因型信息，對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行賦值量化。以月計(jì)算生存期;單因素與各種治療方式、SNP位點(diǎn)的相關(guān)性利用卡方檢驗(yàn)分析;單因素和SNP位點(diǎn)對(duì)中晚期食管癌預(yù)后的影響分析采用Kaplan-Meier生存曲線，以及采用Log-Rank檢驗(yàn)差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析消除多變量間的相互作用，進(jìn)行多因素分析，最后篩選出對(duì)生存期有意義的因素。統(tǒng)計(jì)分析軟件利用SPSS17.0，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

7、r>　　3.結(jié)果:
　　3.1.治療方式與患者一般臨床病理資料的相關(guān)性
　　3.1.1.單因素臨床指標(biāo)與治療方式的相關(guān)性分析
　　卡方檢驗(yàn)顯示:整體患者按照單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合放療和（或）化療、放療和（或）化療分組時(shí)，性別的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），年齡分布只在放療和（或）化療分組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。手術(shù)患者按照單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合放療和（或）化療分組時(shí)，在TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

8、（P＜0.05）。
　　3.1.2.治療方式不同分組與生存期關(guān)系
　　整體患者按照手術(shù)組（為Ⅱ期或者Ⅲ患者）、非手術(shù)組（均為Ⅳ期患者）分組時(shí)，中位生存期分別是132個(gè)月、50個(gè)月Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log-Rank檢驗(yàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。
　　非手術(shù)患者按照單純放療、單純化療、放療聯(lián)合化療分組時(shí)，中位生存期分別是48個(gè)月、35個(gè)月、54個(gè)月，Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log

9、-Rank檢驗(yàn)差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　3.1.3.不同TNM分期兩種治療方式與生存期的關(guān)系
　　TNM分期Ⅱ期患者分別按照單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合放療和（或）化療分組時(shí)，中位生存期分別是132個(gè)月、154個(gè)月，Kaplan-Meier繪制生存曲線圖，總體的Log-Rank檢驗(yàn)差異是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的（P＞0.05）。
　　TNM分期Ⅲ期患者分別按照單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合放療和（或）化療分組時(shí)，中位生存期分別是60

10、個(gè)月、62個(gè)月，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，總體Log-Rank檢驗(yàn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。
　　3.1.4.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無(wú)兩種治療方式與生存期的關(guān)系
　　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性按照單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合放療和（或）化療分組時(shí)，中位生存期分別是111個(gè)月、89個(gè)月Kaplan-Meier制成生存曲線，總體Log-Rank檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性按照單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合放療和（或）

11、化療分組時(shí)中位生存期分別是135個(gè)月、172個(gè)月，Kaplan-Meier法描述生存曲線圖，總體Log-Rank檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。
　　3.1.5.影響患者生存期的單因素獨(dú)立及多因素綜合分析
　　篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素采用Cox多因素比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行綜合性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式是影響中晚期食管癌預(yù)后的獨(dú)立因素。淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移、小年齡、女性是預(yù)后的保護(hù)性因素（P＜0.01）。
　　3.

12、2.治療方式及其他臨床病理信息與rs6023640位點(diǎn)相關(guān)分析
　　3.2.1.治療方式與18個(gè)SNP位點(diǎn)相關(guān)性分析
　　將利用GWAS技術(shù)發(fā)現(xiàn)的18個(gè)SNP位點(diǎn)的基因型與治療方式（單純放療、單純化療）進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，結(jié)果提示位于DOK5基因的rs6023640位點(diǎn)基因分型與治療方式相關(guān)(x2=25.149，P＜0.01)。
　　3.2.2.DOK5基因rs6023640位點(diǎn)與預(yù)后的關(guān)系
　　單純放療組，將基因型按

13、GG、TG/TT分型時(shí)，GG型199例中位生存期64個(gè)月，TG/TT46例中位生存期111個(gè)月，Log-Rank檢驗(yàn)顯示，基因型生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.459，P＜0.05）;
　　單純化療組，將基因型按GG、TG/TT分型時(shí)，GG型55例中位生存期60個(gè)月，TG/TT45例中位生存期121個(gè)月，Log-Rank檢驗(yàn)顯示，基因型生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=6.65，P＜0.05)
　　4.結(jié)論:
　　4.1