鹽酸樂卡地平的合成.pdf

1、1997年由意大利recodati公司開發(fā)新一代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑擁有選擇性高,作用持久等特點.論文結(jié)合工業(yè)化生產(chǎn)的要求確定了9步反應(yīng)制備鹽酸樂卡地平的工藝路線,并對其進(jìn)行優(yōu)化. 以肉桂酸,氯化亞砜,甲胺等為原料經(jīng)傅克烷烴化、酰氯化、酰胺化,再用KBH<,4>/ZnCl<,2>體系還原酰胺得中間體N-甲基-3,3-二苯基丙胺(6)；由(6)和甲代烯丙基氯經(jīng)水解得到的中間體1-氯-2-甲基-2-丙醇合成關(guān)鍵中間體側(cè)鏈醇2,N-

2、二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(2),最后和母核1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸DHPCOOH(3)對接得到樂卡地平(1). DHPCOOH的合成以間硝基苯甲醛為原料,與乙酰乙酸甲酯、碳酸氫銨發(fā)生Hantzsch反應(yīng)生成1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯DHPCOOCH<,3>,最后在甲醇中經(jīng)NaOH水溶液選擇性水解掉其

3、中3位或5位的甲酯基即得到(3). 在工藝上主要進(jìn)行了以下改進(jìn): (1)在N一甲基-3,3-苯基丙酰氯(13)的合成中以CH<,2>Cl<,2>為溶劑代替文獻(xiàn)中的苯,在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的催化下,反應(yīng)時間由8h縮短為1.5h. (2)N-甲基-3,3-二苯基丙酰胺(14)的合成用甲胺醇溶液代替了文獻(xiàn)中的甲胺氣體,無副反應(yīng),反應(yīng)易于操作,后處理簡單. (3)使用廉價的KBH<,4>/ZnCl<,

4、2>體系還原酰胺,該方法未見文獻(xiàn)報道. (4)關(guān)鍵中間體2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(2)的合成中加入氫氧化鈉作為縛酸劑,不但節(jié)省了N-甲基-3,3苯基丙胺(6)的用量,且產(chǎn)物的提純無需柱層析. (5)最后一步反應(yīng)加入親核反應(yīng)催化劑N,N-二甲基吡啶(DMAP),使收率由4096上升到64﹪,且產(chǎn)物可通過重結(jié)晶的方法精制. 此外,本文還建立了整條路線的HPLC的檢測方法,尤其是鹽