蛇床子總香豆素主要有效組份在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：
　　 以蛇床子總香豆素(Total Coumarins of Cnidii Monnieri,TCCM,)中兩種主要活性成分蛇床子素(Osthol,Ost)和歐前胡素(Imperatorin,Imp)為定量指標(biāo),研究蛇床子總香豆素(TCCM)于大鼠分別在灌胃和靜脈注射兩種給藥途徑下上述兩種主要活性成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程,為探明蛇床子總香豆素體內(nèi)藥效學(xué)物質(zhì)提供試驗(yàn)依據(jù)；通過比較Ost和Imp在TCCM多組份及單體給藥后的大鼠

2、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué),進(jìn)一步探索TCCM中多組分間的藥物相互作用。
　　 方法：
　　 1.建立同時(shí)檢測大鼠血漿中蛇床子素(Ost)和歐前胡素(Imp)的HPLC方法。
　　 2.建立TCCM的乙醇超聲提取方法。
　　 3.研究了靜脈和灌胃給藥途徑下,TCCM中蛇床子素(Ost)和歐前胡素(Imp)在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。
　　 4.研究Ost和Imp單體分別靜脈給藥后,二者在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué),并和TC

3、CM中Ost和Imp在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行比較,進(jìn)一步考察TCCM中其它組份對上述二種主要活性成份在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
　　 結(jié)果:
　　 1.建立了同時(shí)檢測大鼠血漿中蛇床子素(Ost)和歐前胡素(Imp)的HPLC方法。
　　 2.建立了成熟的TCCM提取方法,其中Ost提取率為2.05 mg/g,Imp提取率為0.31 mg/g。
　　 3.靜脈(10 mL/kg)和灌胃(20 mL

4、/kg)給予TCCM后的Ost和Imp在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程均符合二室模型。靜脈和灌胃給予TCCM后其中Ost在大鼠體內(nèi)主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù):半衰期t1/2z分別為(109.849+9.833)min和(213.332+34.506)min,表觀分布容積Vz分別為(6.124+1.014)L·kg-1和(66.207+17.531)L·kg-1,體內(nèi)清除率CLz分別為(0.039+0.005)L·min-1·kg-1和(0.212+0.

5、025)L·min-1·kg-1,平均滯留時(shí)間MRT(O-t)分別為(79.828+2.665)min和(237.002+12.978)min。而Imp在大鼠體內(nèi)主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù):t1/2z分別為(37.509+1.479)min和(205.203+39.892)min,Vz分別為(1.463±0.226)L·kg-1和(22.322±5.040)L·kg-1,CLz分別為(0.027±0.004)L·min-1·kg-1和(0.075

6、±0.005)L·min-1·kg-1,MRT(O-t)分別為(36.255±1.020)min和(157.198±3.421)min。
　　 由上述所得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以看出,TCCM經(jīng)靜脈給藥后,Ost的Vz大于Imp,說明Ost在大鼠體內(nèi)的組織分布比Imp更廣泛；Ost的平均滯留時(shí)間和半衰期均長于Imp,表示Ost在大鼠體內(nèi)消除更慢。
　　 TCCM灌胃給藥后,Ost和Imp在大鼠體內(nèi)吸收迅速,1h左右在血漿中到

7、達(dá)峰濃度,Ost和Imp在大鼠體內(nèi)的生物利用度分別為45.491％和52.244％,表明兩組分均吸收良好,且Imp在大鼠體內(nèi)的吸收程度高于Ost。
　　 TCCM經(jīng)靜脈和灌胃給藥后大鼠體內(nèi)Ost的藥動(dòng)學(xué)過程不同,其中灌胃給藥組的Ost平均滯留時(shí)間和半衰期均長于靜脈給藥組,灌胃給藥組的表觀分布容積也大于靜脈給藥組,造成這種差異可能是由于兩種給藥途徑下進(jìn)入血液循環(huán)中的TCCM的組分不同,呈現(xiàn)出對Ost不同的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。

8、
　　 經(jīng)靜脈和灌胃給予TCCM后大鼠體內(nèi)Imp的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也表現(xiàn)出顯著的差異,類似于Ost,灌胃給藥組的Imp平均滯留時(shí)間和半衰期均長于靜脈給藥組,灌胃給藥組Imp的表觀分布容積大于靜脈給藥組。
　　 4.Ost(2.05 mg/kg)和Imp(0.31 mg/kg)靜脈給藥后,Ost和Imp在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程也符合二室模型。二者體內(nèi)主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),如:t1/2z分別為(38.198±3.386)min和

9、(33.112±5.019)min,Vz分別為(4.467±0.452)L·kg-1和(1.886±0.348)L·kg-1,CLz分別為(0.081±0.010)L·min-1·kg-1和(0.040+0.005)L.min-1·kg-1,MRT(O-t)分別為(36.531±2.500)min和(34.461±1.195)min。
　　 TCCM多組份中Ost和單組份Ost在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程存在著明顯差異。單組份給予

10、Ost時(shí),其在大鼠體內(nèi)的消除非常迅速半衰期只有半小時(shí)左右,而TCCM靜脈給藥后其中Ost在大鼠體內(nèi)消除明顯減慢,半衰期達(dá)到1.5h以上。而TCCM灌胃給藥后其中Ost在大鼠體內(nèi)的半衰期更長至3h以上。這說明TCCM各組分對Ost在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程影響非常復(fù)雜。
　　 和Ost相類似,靜脈、灌胃給予TCCM和靜脈給予單組份Imp后,大鼠體內(nèi)Imp藥代動(dòng)力學(xué)過程也不相同,TCCM給藥組的平均滯留時(shí)間和半衰期均長于Imp單組份

11、給藥組,說明了TCCM給藥組比Imp單組份給藥組的Imp自大鼠體內(nèi)的消除減慢。
　　 造成Ost和Imp因?yàn)槎嘟M份和單體給藥而在大鼠體內(nèi)消除速率的不同,可能是由于TCCM中大多數(shù)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似,均為香豆素類結(jié)構(gòu),具有相似的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和消除途徑,可能存在著在轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶等方面的相互作用。
　　 結(jié)論:
　　 建立了靈敏可靠的同時(shí)檢測大鼠血漿中蛇床子素(Ost)和歐前胡素(Imp)的HPLC法及穩(wěn)定的TCCM提取方法