柚皮素在大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、背景及目的: 柚皮素是柚皮苷的苷元，主要存在于化州橘紅等中草藥中。柚皮素具有多種藥理活性，包括抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)咳以及抗癌等。研究柚皮素的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)含柚皮素或柚皮苷活性成分的中藥制劑具有代表意義。關(guān)于柚皮素在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，目前并不十分清楚。本文擬探討： 1、柚皮素的腸吸收動(dòng)力學(xué)； 2、柚皮素的生物利用度和首過代謝效應(yīng)； 3、柚皮素的膽汁排泄和腸肝循環(huán)。 方法: 建立高效液相色譜法，

2、測(cè)定生物樣品中的柚皮素濃度。色譜柱為HypersilBDS C<,18>分析柱(250 mm×4.6 mm，5μm)，流動(dòng)相為甲醇(A)：pH 2.5磷酸二氫鈉(B)：乙腈(C)梯度洗脫，流速：1.0 mL/min，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：288nm，內(nèi)標(biāo)為橙皮素。用Caco-2細(xì)胞單層模型研究柚皮素的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，以表觀滲透系數(shù)(P<,app>)為指標(biāo)，考察柚皮素隨時(shí)問的吸收變化。采用在體一過式腸灌流方法，將大鼠隨機(jī)分成A、B兩組(n=5)，A組藥

3、物為柚皮素(5.4μg/mL)，B組藥物為柚皮素(5.4μg/mL)+維拉帕米(0.1μmol/mL)，比較兩組柚皮素的腸管通透率(P<,腸>)和血管通透率(P<,血>)。雄性SD大鼠10只，隨機(jī)分成靜脈注射和口服給藥2組(n=5)，分別靜脈注射或灌胃給藥，劑量均為10mg/kg。2組分別在給藥前及給藥完畢后5、10、15、30、45min及1、2、4、6、8、10、12、24h采血；靜脈注射組同時(shí)在給藥前及給藥完畢后收集0～1h、1～

4、2h、2～~4h、4～6h、6～8h、8～12h、12～24h間隔內(nèi)的尿液以及給藥前和給藥完畢后24h內(nèi)的糞便。雄性SD大鼠13只，隨機(jī)分成膽管引流(n=5)、膽汁供體(n=3)和腸肝循環(huán)(n=5)3組。膽管引流組靜脈注射柚皮素10mg/kg：膽汁供體組分別在0、2、4h靜脈注射柚皮素10mg/kg；腸肝循環(huán)組十二指腸給予膽汁供體組0～6h的膽汁排泄物，劑量為4mL/kg。膽管引流和腸肝循環(huán)組分別在給藥前及給藥完畢后5、10、15、30

5、、45min及1、2、4、6、8、10、12、24h采血；同時(shí)分別在給藥前及給藥完畢后收集0～0.5h、0.5～1h、1～2h、2～4h、4～6h、6～8h、8～12h、12～24h間隔內(nèi)的膽汁。分別測(cè)定血漿、膽汁、尿液和糞便中總柚皮素和原形柚皮素濃度，并計(jì)算相應(yīng)的結(jié)合型柚皮素濃度。用3p97藥代動(dòng)力學(xué)程序進(jìn)行處理，采用非房室模型，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。計(jì)算各時(shí)間段的膽汁、尿液和糞便排泄量、排泄百分率和排泄速率以及累積排泄量和累積排泄百分