柚皮素的藥效學與藥物代謝動力學研究.pdf

1、柚皮素(4'，5，7-三羥基二氫黃酮)是一種廣泛存在于植物和中藥中的黃酮類化合物。本研究通過對柚皮素進行鎮(zhèn)咳，祛痰，抗炎的動物藥效學模型研究，發(fā)現(xiàn)柚皮素能有效的延長小鼠氨水刺激引起咳嗽的耐受時間，在同劑量下與陽性對照氫溴酸右旋美沙芬無顯著性差異，具有良好的止咳作用；能有效的促進小鼠氣管內(nèi)粘液的分泌，促進痰液的排出，與陽性對照組痰咳凈的祛痰效果無顯著性差異，具有良好的祛痰作用；能有效的抑制二甲苯致炎引起的小鼠耳片重量增加和小鼠耳片厚度增加

2、，具有良好的抗炎作用。 本研究采用高效液相色譜法，對柚皮素在實驗動物小鼠身上進行了藥物代謝動力學研究，建立了分析小鼠血藥代謝和組織分布代謝的方法，并采用該方法研究了柚皮素的小鼠血藥代謝和組織分布代謝(心、肝、脾、肺、腎、腦)。結(jié)果表明，在血藥代謝中，柚皮素進入血液后，大部分與血液中的葡萄糖醛酸結(jié)合，形成葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式存在，少部分以游離形式存在，游離的柚皮素Tmax為0.5h，在30分鐘內(nèi)達峰，消除半衰期t1/2為1.63

3、83h；葡萄糖醛酸結(jié)合物的Tmax為1.0h，消除半衰期t1/2為2.5267h。組織分布方面，在心、肝、脾、肺、腎、腦等組織中均有分布，分布較廣泛；AUC從高到低依次是腎、肝、肺、脾、腦、心；在腦和心組織的分布較低，腎中的分布最高；除腦組織外，其余組織中均不存在葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式。 本研究采用高效液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用的方法，對柚皮素在實驗動物大鼠身上進行了灌胃和尾靜脈推注兩種給藥方式的藥物代謝動力學研究，建立了分析大鼠血藥代

4、謝、組織分布代謝和尿液排泄的方法，進行了方法學考察，并采用該方法研究了柚皮素在大鼠的血藥代謝、組織分布代謝(心、肝、脾、肺、腎、腦、小腸、胃、肌肉、睪丸)和尿液排泄。 結(jié)果表明，在血藥代謝中，兩種給藥方式，柚皮素進入血液后，大部分與血液中的葡萄糖醛酸結(jié)合，形成葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式存在，少部分以游離形式存在。口服方式游離的柚皮素Tmax為0.08333h，消除半衰期t1/2為3.2h；葡萄糖醛酸結(jié)合物的Tmax為4h，消除半衰期

5、t1/2為3.0h；靜注方式游離的柚皮素Tmax為0.08333h，消除半衰期t1/2為2.0h；葡萄糖醛酸結(jié)合物的Tmax為0.08333h，消除半衰期t1/2為2.1h。 在組織分布方面，兩種給藥方式，全部組織中均存在游離柚皮素和葡萄糖醛酸結(jié)合物形式?？诜绞?，游離柚皮素AUC從高到低依次是胃、小腸、肝、肺、肌肉、腎、睪丸、心、脾、腦；葡萄糖醛酸結(jié)合物AUC從高到低依次是小腸、腎、胃、肝、睪丸、肺、腦、脾、肌肉、心；以柚皮素

6、和葡萄糖醛酸結(jié)合物濃度總和結(jié)算，AUC從高到低依次是胃、小腸、肝、腎、肺、肌肉、睪丸、心、脾、腦。靜注方式，游離柚皮素AUC從高到低依次是小腸、肝、腎、心、胃、肺、睪丸、肌肉、脾、腦；葡萄糖醛酸結(jié)合物AUC從高到低依次是小腸、胃、肝、腎、肺、睪丸、心、腦、肌肉、脾；以柚皮素和葡萄糖醛酸結(jié)合物濃度總和結(jié)算，AUC從高到低依次是小腸、肝、胃、腎、心、肺、睪丸、肌肉、腦、脾。在尿液排泄方面，兩種不同給藥方式，柚皮素的排泄方式均以結(jié)合物(葡萄糖

7、醛酸結(jié)合物和硫酸酯結(jié)合物)為主要的排泄形式，游離柚皮素的排泄比例較少。游離柚皮素的排泄速率很快，在0-2小時濃度已經(jīng)達到最高，以后逐漸降低。排泄總量在給藥12小時后基本排泄完畢。兩種給藥方式的尿液排泄總量基本一致，分別為灌胃10.75％和靜脈推注10.94％。 本研究利用高效液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用的方法，采用全掃描一級質(zhì)譜檢測，選擇離子監(jiān)測(selectiveionmornitoring，SIM)檢測和選擇離子二級全掃描(fulls

8、canMS2)檢測三種檢測方式，對柚皮素在實驗動物大鼠上進行了灌胃和尾靜脈推注兩種給藥方式的代謝產(chǎn)物研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種給藥方式，在尿樣中檢測到有6個相關的代謝產(chǎn)物，分別是柚皮素原型，葡萄糖醛酸結(jié)合物，硫酸酯結(jié)合物，對羥基苯丙酸、馬尿酸和N-甲基苯甲酰胺。在糞便中，口服給藥方式，主要檢測到有2個相關的代謝產(chǎn)物，分別是柚皮素和對羥基苯丙酸；靜脈推注方式中糞便未檢測到代謝產(chǎn)物。說明柚皮素的排泄方式是腎排泄，代謝途徑為C6-C3(苯丙酸)型，