福安特動(dòng)物藥物代謝動(dòng)力學(xué)及聯(lián)合用藥藥效學(xué)研究.pdf

1、福安特有效成分是自然界中分布較廣的高效低毒抗腫瘤新藥。將其制備為納米脂質(zhì)體制劑后，應(yīng)可改善其原型藥物的強(qiáng)疏水性并使其具有一定靶向性。本研究旨在建立生物樣品中福安特含量測(cè)定方法，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行對(duì)此福安特的動(dòng)物體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)研究。此外，對(duì)該劑型抗腫瘤藥效，是否具有靶向性，對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶的抑制性也進(jìn)行了初步研究。
　　 本研究以甘草次酸為內(nèi)標(biāo)物，乙腈-水-醋酸銨為流動(dòng)相，建立了福安特含量測(cè)定方法，并從回收率，精密度/準(zhǔn)確性

2、、靈敏度對(duì)此方法進(jìn)行了評(píng)價(jià)。該方法快速靈敏可靠，用于分析100 μL血漿樣品時(shí)福安特有效成分的最低檢測(cè)限為6.86 ng/mL，分析時(shí)間3分鐘。
　　 以本研究建立的含量測(cè)定方法為基礎(chǔ)，以Beagle犬，Spragure-Dawley大鼠及昆明小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，以非房室模型進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)研究；以透析法計(jì)算其血漿蛋白結(jié)合率；此外還進(jìn)行了體內(nèi)分布、排泄及生物轉(zhuǎn)化的研究。并應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)代謝物進(jìn)行了檢測(cè)和結(jié)構(gòu)分析。該藥的AUC0→6h

3、與給藥量呈正相關(guān)，線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)r> 0.99；該藥與血漿蛋白結(jié)合率較高（> 80％）；另外，該藥具有在肝組織中以較高濃度保留較長(zhǎng)時(shí)間的分布特性，與之相反，胃腸中該藥濃度在給藥初期明顯高于其他組織并隨血藥濃度下降而同步迅速下降。靜脈注射該制劑或福安特原料藥后，主要代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸結(jié)合物M1和甲基化葡萄糖醛酸結(jié)合物M2主要經(jīng)膽汁排泄，且代謝物系統(tǒng)暴露水平與靜脈注射藥物形式無(wú)關(guān)。
　　 以人肺癌A-549裸小鼠移植瘤和人肝癌BEL-

4、7402裸小鼠移植瘤為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，以阿霉素為合用藥物，絲裂霉素為陽(yáng)性對(duì)照藥物，進(jìn)行了該劑型的抗腫瘤藥效學(xué)研究。單用該制劑時(shí)，對(duì)兩種移植瘤生長(zhǎng)抑制作用均不顯著。與阿霉素合用時(shí)，對(duì)肝癌移植瘤有顯著抑制作用其相對(duì)腫瘤增值率T/C（％）為24％，對(duì)肺癌移植瘤有抑制作用但不顯著，其相對(duì)腫瘤增值率T/C（％）為62.0％。
　　 以已知CYP450同工酶抑制劑為陽(yáng)性對(duì)照物，研究了福安特有效成分對(duì)人體五種CYP450同功酶CYP1A2、CYP2