S-油酰丙醇胺藥效學(xué)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是PPARs中的一個(gè)亞型，它在單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞均有表達(dá)。PPARα可以通過直接作用于動(dòng)脈管壁，抑制單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮聚集并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移以及泡沫細(xì)胞的形成等，與防治動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。一種內(nèi)源性大麻素油酰乙醇胺（Oleoylethanolamide，OEA）是PPARα的天然配體，在激活PPARα?xí)r存在結(jié)構(gòu)選擇性。本論文研究的化合物S-油酰丙醇

2、胺是OEA的結(jié)構(gòu)類似物，具光學(xué)活性，體外分子實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明S-油酰丙醇胺和大多數(shù)的PPARα激動(dòng)劑一樣，能夠通過激活PPARα來抑制慢性炎癥。
　　 目的：首先通過急性毒性實(shí)驗(yàn)考察S-油酰丙醇胺在生物體內(nèi)的安全性，利用S-油酰丙醇胺在小鼠體內(nèi)的抗炎作用，探討其藥理作用的量效關(guān)系；采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-MS/MS)研究S-油酰丙醇胺在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及組織分布特征。為S-油酰丙醇胺藥物的開發(fā)應(yīng)用提供藥動(dòng)學(xué)等數(shù)

3、據(jù)資料。
　　 方法：1、通過最大耐受量(MTD)實(shí)驗(yàn)和λ-角叉菜膠致小鼠后足跖腫脹實(shí)驗(yàn)分別考察S-油酰丙醇胺的安全性及抗炎作用，抗炎作用設(shè)置高、中、低三劑量并以O(shè)EA及非諾貝特作為陽性對照。2、建立生物樣品中S-油酰丙醇胺的檢測方法：以10-十一烯酸乙醇胺為內(nèi)標(biāo)，生物樣品經(jīng)蛋白沉淀、液-液萃取后，采用液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，大氣壓化學(xué)電離正離子掃描(APCI)，多反應(yīng)檢測模式(MRM)測定S-油酰丙醇胺濃度。3、藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布研

4、究：采用靜脈注射和灌胃口服方式給予SD大鼠S-油酰丙醇胺，檢測不同時(shí)間點(diǎn)血漿中藥物濃度，利用WinNolin軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；采用灌胃口服方式給予SD大鼠S-油酰丙醇胺，于不同時(shí)間點(diǎn)處死大鼠，取腦、心、肺、肝、脾、腎、小腸、脂肪、肌肉等組織，檢測組織中藥物濃度，研究藥物組織分布特征。
　　 結(jié)果：1、S-油酰丙醇胺的口服半數(shù)致死量(LD50)無法測定，最大耐受量為2400mg·kg-1;S-油酰丙醇胺能明顯降低角叉菜膠所致

5、小鼠后足跖腫脹程度，作用呈現(xiàn)劑量依賴性。2、S-油酰丙醇胺在生物樣品內(nèi)的HPLC-MS/MS測定方法線性良好(r≥0.9990)，提取回收率大于70％，日間和日內(nèi)精密度均小于10%，符合生物樣品分析要求。3、S-油酰丙醇胺靜脈注射半衰期t1/2為(44.8±8.3)min，血漿總清除率CL為(21.3±3.1)L·min-1·kg-1。口服給藥高、中、低三個(gè)劑量組的動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括t1/2分別為：(124.1±21.9)min、(142.

6、2±23.2)min和(139.1±31.0) min;CL/F分別為：(303.5±76.5)L·min-1·kg-1、(134.9±17.4)L·min-1·kg-1和(132.7±29.6)L·min-1·kg-1。絕對生物利用度F＜20%，且F隨著劑量的增大而降低；組織分布中，小腸藥物濃度最高，其次是心、肝、肺及脂肪組織。
　　 結(jié)論：S-油酰丙醇胺口服給藥于生物體無明顯急性毒性，安全性較高；同其他PPARα激動(dòng)劑一樣具