柚皮素在大鼠及猴體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、肺纖維化是多種原因引起的間質(zhì)性肺疾病的一種，特發(fā)性肺纖維化患者確診后，5年內(nèi)死亡率高達(dá)60％。藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，柚皮素對(duì)于博萊霉素及放射所致的大鼠肺纖維化具有明顯的治療作用，因此作為抗肺纖維化I類新藥進(jìn)行開發(fā)研究。
　　本實(shí)驗(yàn)選擇 Wistar大鼠及食蟹猴對(duì)柚皮素進(jìn)行吸收動(dòng)力學(xué)研究。分別建立LC-MS/MS定量分析方法，用于測(cè)定大鼠及猴血漿中的游離柚皮素和總柚皮素濃度。經(jīng)過嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證，上述方法準(zhǔn)確簡(jiǎn)便，專屬性好，靈敏度高，基質(zhì)

2、效應(yīng)和回收率均符合要求，能夠滿足藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求。應(yīng)用上述方法測(cè)定大鼠及猴低、中、高3劑量灌胃給藥，低劑量靜脈注射給藥，中劑量連續(xù)七天多次灌胃給藥后，柚皮素的血藥濃度，并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果表明大鼠灌胃給藥200 mg/kg劑量下，游離柚皮素的AUC0-16h（4.22±2.66 h·μg/mL）、AUC0-∞（4.31±2.70 h·μg/mL）相當(dāng)于總柚皮素（108±49.5 h·μg/mL，108±49.5 h

3、·μg/mL）的3.8%左右，而游離柚皮素的Cmax（1.72±0.599μg/mL）相當(dāng)于總柚皮素（27.1±11.0μg/mL）的6.49%。大鼠灌胃柚皮素后，在100~400mg/kg劑量范圍內(nèi)，以總柚皮素含量計(jì)算，與體內(nèi)暴露量密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-16h、AUC0-∞、Cmax與劑量呈正相關(guān)趨勢(shì)，呈線性動(dòng)力學(xué)特征。大鼠多次中劑量灌胃給藥后，與消除相關(guān)的參數(shù)Vd和CL（6.68±2.32 L/kg，3.74±0.968 L

4、/h/kg）與單次灌胃給藥（3.76±2.39 L/kg，2.13±0.771 L/h/kg）相比均增大，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有顯著差異，推測(cè)大鼠多次灌胃給藥體內(nèi)暴露量有減少趨勢(shì)。
　　猴灌胃給藥100 mg/kg劑量下，游離柚皮素AUC0-15h（8.77±4.69 h·μg/mL）、AUC0-∞（8.82±4.69 h·μg/mL）占總柚皮素（64.9±19.9 h·μg/mL，65.3±19.6 h·μg/mL）的13.2%，游離

5、柚皮素的Cmax（2.12±1.03μg/mL）占總柚皮素的（15.8±9.03μg/mL）15.2%。猴灌胃柚皮素后，在50~200 mg/kg劑量范圍內(nèi)，以總柚皮素含量計(jì)算，與體內(nèi)暴露量密切相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-15h、AUC0-∞、Cmax隨劑量的增加而增加，呈線性動(dòng)力學(xué)特征。猴多次中劑量灌胃給藥后，AUC0-15h（34.7±3.50 h·μg/mL）和AUC0-∞（35.6±3.83 h·μg/mL）與單次灌胃給藥相比均減

6、小，而與消除相關(guān)的參數(shù)Vd和CL（9.67±3.00 L/kg，2.85±0.291 L/h/kg）與單次灌胃給藥（3.99±1.96 L/kg，1.65±0.498 L/h/kg）相比均增大，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均具有顯著差異，表明連續(xù)多次給藥影響藥物在猴體內(nèi)的吸收。與同劑量下的柚皮素靜脈注射相比較，以總柚皮素為暴露形式計(jì)算的大鼠和猴灌胃給藥的絕對(duì)生物利用度分別為32.9%和32.1%。
　　綜上所述，本研究建立大鼠血漿中總柚皮素和游離