川陳皮素的早期藥代動力學(xué).pdf

1、川陳皮素是從枳實中提取而得到的一種多甲氧基黃酮類物質(zhì),具有預(yù)防腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，是一種具有開發(fā)前景的抗癌物質(zhì)。本課題從川陳皮素的軟件預(yù)測其理化特性入手，采用實驗手段和計算技術(shù)對川陳皮素的吸收、代謝和生物利用度進(jìn)行研究。闡述川陳皮素的吸收機(jī)制和體內(nèi)變化情況，分析藥物在體內(nèi)的代謝過程。
　　本文利用Chemaxon公司的Marvin軟件預(yù)測川陳皮素的pKa、LogP和LogD值。應(yīng)用MTT法和LDH法檢測樣品對Caco-2細(xì)胞、MD

2、CK細(xì)胞和人肝細(xì)胞的細(xì)胞毒性。用SD大鼠和Beagle犬測定川陳皮素的生物利用度，并采用非房室模型統(tǒng)計距方法計算了藥動學(xué)參數(shù)。建立了MDCK細(xì)胞模型，檢測川陳皮素在細(xì)胞轉(zhuǎn)運過程中的表觀滲透系數(shù)Papp值。運用在體單向腸灌流模型研究大鼠腸道對川陳皮素的吸收，求得有效滲透系數(shù)Peff。本研究制備了大鼠原代肝細(xì)胞和大鼠肝微粒體，利用人肝微粒體S9共孵育法研究肝臟代謝酶對川陳皮素的代謝作用。制備大鼠腸道細(xì)菌的分泌酶溶液，用HPLC和MS方法檢測

3、并鑒定大鼠血漿、尿液和糞便等代謝產(chǎn)物。
　　本研究利用Marvin軟件預(yù)測了川陳皮素理化特性，結(jié)果顯示：Mw=402.39，logP=5.5，各pH值下的logD值在1.3至-9.3之間，氫鍵受體6個，氫鍵供體8個，有二項違背“五律”。經(jīng)統(tǒng)計矩公式處理，SD大鼠和Beagle犬灌服高劑量川陳皮素后絕對生物利用度分別為47.3％和56.3%。細(xì)胞毒性實驗結(jié)果表明，川陳皮素對MDCK細(xì)胞和原代肝細(xì)胞在測定濃度范圍內(nèi)無生長抑制作用。在<

4、br>　　MDCK模型中，川陳皮素的Papp值為（2.28±0.27）×10-6cm·s-1，屬于吸收中等的化合物。川陳皮素在大鼠的空腸段吸收最好，Peff值為（6.43±0.13）×10-6 cm·s-1，吸收機(jī)制為被動轉(zhuǎn)運，抑制P-gP不能使其吸收明顯增加。本實驗采用了人肝微粒體S9共孵育方法研究川陳皮素在肝微粒體中的代謝作用。代謝產(chǎn)物中分別檢測到原形物和兩個代謝產(chǎn)物；川陳皮素對CYP450同工酶2C9，2D6有明顯的抑制作用，對3