順鉑藥代動力學與早期腎損傷的臨床研究.pdf

1、目的:
　　 1.通過對20例惡性腫瘤患者體內(nèi)順鉑(DDP)血藥濃度的分析，初步研究惡性腫瘤患者體內(nèi)DDP的藥代動力學特征。
　　 2.探討DDP血藥濃度與DDP腎毒性尤其是早期腎損傷指標(尿微量白蛋白(m-Alb)、β2微球蛋白（β2-MG））的相關性，為惡性腫瘤患者順鉑化療過程中出現(xiàn)的腎毒性進行早期防護，以及個體化治療提供一定理論依據(jù)。
　　 方法:
　　 1.受試者入選標準及入選情況:患者均無其他嚴

2、重器質(zhì)性病變;肝腎功能及血尿常規(guī)心電圖基本正常;試驗前4周沒有進行過其他藥物化療。受試者自愿簽署知情者同意書，并經(jīng)某某醫(yī)院倫理委員會批準同意。選取瀘醫(yī)附院腫瘤科2012年5月到2013年3月期間收治的經(jīng)組織病理學或細胞學確診為惡性腫瘤的患者20例，其中肺癌患者10例，宮頸癌患者6例，腮腺癌、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌患者各1例。男性13例，女性7例;年齡41～55歲，平均（45.2±1.9）歲。
　　 2.色譜條件及分析方法的建立、

3、確證:1）色譜條件:色譜柱Prodigy5uODS3100A（250 mm×4.6 mm，5μm）;流動相:水-甲醇(25∶75);流速:1.0ml/min;檢測波長:254nm;柱溫:30℃。2）采用高效液相色譜儀(HPLC)柱前衍生化法(precolumn derivatization)即以DDTC（二乙基二硫代氨基甲酸鈉）為絡合物;以NiCl2為內(nèi)標物進行分析。3）分析方法確證包括進行精密度、準確度、穩(wěn)定性及回收率等試驗。

4、　　 3.血樣采集:惡性腫瘤患者在DDP輸注完畢后0、30、60、120分鐘、12、24、48小時取靜脈血2ml。全血離心10min，3000r/min，吸取血漿層。所有標本均置-70℃冰箱內(nèi)保存。
　　 4.采用內(nèi)標法測定惡性腫瘤患者化療過程中DDP輸注完畢后，不同時間點DDP血藥濃度。5.尿樣采集:DDP化療前一天和化療后第1、2、3天收集晨尿并置-70℃保存，用西門子ADVIA2400全自動生化儀以透射免疫比濁法檢測尿微

5、量白蛋白(m-Alb)、(β2-微球蛋白(β2-MG)水平值。
　　 結果:1.DDP血漿檢測濃度在0.1～12μg/ml范圍內(nèi)線性關系良好。線性回歸方程y=1.486x+0.089，r=0.9980。血漿最低檢測限50ng/ml(S/N＞3);DDP與NiCl2之間的分離度大于1.5，能夠實現(xiàn)基線分離;DDP與NiCl2的拖尾因子分別為1.01和1.02，兩者峰形良好;方法回收率的RSD（相對標準偏差）均＜15％;批內(nèi)、批間精

6、密度的RSD均＜10％;準確度均＜15％;凍融穩(wěn)定性的RSD均＜15％;測得順鉑血漿濃度最大為7.745μg/ml;最小為0.2154μg/ml。
　　 2.藥代動力學分析:對20例惡性腫瘤患者順鉑不同時間點的血藥濃度，用DAS2.1.1藥代動力學分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，建立惡性腫瘤患者體內(nèi)順鉑藥代動力學模型及藥代動力學參數(shù)，包括:分布相半衰期t1/2α=0.953h;消除相半衰期t1/2β=13.338h，表觀分布容積Vd=14

7、.985L/m2;清除率CL=2.749 L/h/m2;K10=0.182(1/h); K12=0.389(1/h); K21=0.209(1/h);藥-時曲線下面積(AUC)=26.607 mg/L/h等。其變化符合藥動學二室模型。
　　 3.統(tǒng)計分析:通過SPSS11.5軟件分別對DDP體內(nèi)血藥濃度與尿微量白蛋白(M-Alb)、β2微球蛋白(β2-MG)水平值進行相關分析，取a=0.05作為檢驗水準，分別得出r1=-0.62

8、2; r2=0.92。說明DDP體內(nèi)血藥濃度與尿微量白蛋白呈現(xiàn)中度負相關;而與β2微球蛋白水平值成高度正相關。
　　 結論:
　　 1.本實驗采用HPLC柱前衍生化法對DDP人體內(nèi)血藥濃度的測定，為研究DDP臨床藥代動力學提供了一種切實可行、費用低廉、操作簡便，結果準確的檢測方法。
　　 2.化療第一天，惡性腫瘤患者體內(nèi)DDP血藥濃度處于高位，此時大部分惡性腫瘤患者尿β2-MG水平值遠遠超出正常值(0.3mg/L

9、)，而后第二天、第三天逐漸減少，但仍超出正常值，說明β2-MG所顯現(xiàn)的DDP早期腎損傷出現(xiàn)在化療第一天;大部分惡性腫瘤患者尿M-Alb水平值超出正常范圍(30mg/L)，而后第二天、第三天持續(xù)加重，說明M-Alb顯現(xiàn)的DDP早期腎損傷出現(xiàn)在化療三天以后。所以惡性腫瘤患者DDP化療第一天應監(jiān)測β2-MG水平值，三天以后應監(jiān)測M-Alb水平值。因此本實驗為研究惡性腫瘤患者順鉑化療過程可能出現(xiàn)的腎毒性提供了一種臨床幫助，也為惡性腫瘤患者采用D