中藥活性成分白花前胡丁素的藥代動力學研究.pdf

1、白花前胡（PeucedanumpraeruptorumDunn），作為傳統(tǒng)中藥具有宣散風熱，降氣化痰之功效，臨床用于治療風熱感冒、咳嗽痰多等病癥。凱林內(nèi)酯型香豆素是白花前胡中的主要化學成分，白花前胡丁素(PraeruptorinD，PD)作為其中的代表性成分，具有Ca2+拮抗、抗炎及抗腫瘤等多種生物活性。本文旨在研究白花前胡丁素在大鼠體內(nèi)的吸收，分布及排泄特征，為臨床合理、安全用藥提供理論依據(jù)。全文共分五部分：
　　 1．白花前

2、胡丁素的分離制備。采用硅膠柱色譜法分離制備白花前胡丁素，并經(jīng)MS，1H-NMR，13C-NMR、UV等波譜學手段進行結(jié)構(gòu)確證；通過HPLC色譜方法測定其純度大于98％。
　　 2．白花前胡丁素在大鼠體內(nèi)的藥物動力學研究。采用液液萃取法對大鼠血漿樣品進行預處理，建立了以蛇床子素為內(nèi)標的HPLC-UV法測定大鼠血漿中PD的含量,3P87軟件模擬體內(nèi)吸收模型并得出相應的藥動學參數(shù)。結(jié)果表明：大鼠單劑量灌胃給藥100mg/kg和200m

3、g/kg劑量后，PD在大鼠血漿中呈二室分布模型，其消除半衰期(t1/2β)為2.22h左右，血漿中檢測到的PD原型藥極少，說明PD在大鼠體內(nèi)的吸收較差。大鼠尾靜脈注射給予10mg/kg和20mg/kg劑量后，PD在大鼠體內(nèi)的消除過程屬于一級消除，符合二室模型。其t1/2β分別為2.41h和2.64h，與灌胃給藥基本保持一致，Cmax分別為8.9872μg/mL和21.2718μg/mL，曲線下面積(AUC)分別為18.1455μg/mL

4、·h和40.7904μg/mL·h，清除率(CL)分別為1.5226L·kg/h和2.6362L·kg/h，藥物消除快。
　　 3．白花前胡丁素在Caco-2細胞模型上的吸收轉(zhuǎn)運特性研究。構(gòu)建體外Caco-2單層細胞腸吸收模型，并利用該模型研究PD的雙向轉(zhuǎn)運。采用HPLC-UV法測定PD的轉(zhuǎn)運量，計算其表觀滲透系數(shù)（Papp，apparentpermeabilitycoefficients），并考察時間和藥物質(zhì)量濃度對其轉(zhuǎn)運量的

5、影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD在Caco-2細胞模型上的雙向轉(zhuǎn)運量在120min內(nèi)均隨時間與濃度的增加而增大，其從腸腔側(cè)(Apical，AP)向基底側(cè)(Basolateral，BL)和從基底側(cè)向腸腔側(cè)的表觀滲透系數(shù)Papp介于2.0×10-6cm/s～5.0×10-6cm/s之間，Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL)小于1.5。表明PD為吸收較差的藥物，且主要以被動擴散方式經(jīng)腸道吸收。
　　 4．白花前胡丁素在大鼠體內(nèi)的組織分布

6、研究。大鼠靜脈給予20mg/kg劑量的PD后，其在體內(nèi)分布廣泛，主要集中在心、肝和肺，肺部分布最多，且在1h左右達到高峰（1.20μg/g），后逐漸下降。PD在各組織中的清除快，體內(nèi)蓄積量小。
　　 5．白花前胡丁素在大鼠體內(nèi)的排泄動力學研究。大鼠尾靜脈注射給予20mg/kg劑量的PD后,48h內(nèi)總排泄量占給藥量的37.59％，經(jīng)糞便的排泄量為10.32％，經(jīng)腎臟的排泄量為27.27％，占排泄總量的72.55％。結(jié)果表明，PD經(jīng)