2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、化療是臨床治療惡性腫瘤的常用手段。隨著對(duì)腫瘤病理機(jī)制的深入研究,化療藥物所產(chǎn)生的毒副作用也在經(jīng)過結(jié)構(gòu).療效分析、藥物分子靶點(diǎn)及機(jī)制的探討而不斷被改進(jìn)。來源于動(dòng)植物、微生物的各種天然產(chǎn)物是發(fā)現(xiàn)有效成分,包括抗腫瘤藥物的巨大寶庫。如喜樹堿、長春新堿、天然植物多酚(如茶多酚、黃酮類)紫杉醇等,特別是紫杉醇及其半合成的多西紫杉醇是近年來廣泛應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物,其廣譜、低毒、療效好等特點(diǎn)用于多種腫瘤的治療,顯示出天然產(chǎn)物作為抗腫瘤藥物的巨大潛

2、力。
   前列腺癌(prostate cancers,PCa)作為歐美國家高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤,潛伏期長,生物學(xué)特性復(fù)雜。特別是經(jīng)內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)形成的激素難治性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer,HRPC),對(duì)抗內(nèi)分泌治療,轉(zhuǎn)移惡化,難治愈,預(yù)后差,死亡率高,缺乏有效的治療手段,所以,有關(guān)PCa的基礎(chǔ)研究和臨床治療一直備受關(guān)注。多西紫杉醇用于晚期HRPC的治療,通過穩(wěn)定微管

3、、誘導(dǎo)凋亡而發(fā)揮作用,是唯一被證實(shí)可明顯延長HRPC患者生存期藥物,使HRPC的化療取得了新進(jìn)展,因此,化療有可能是治療HRPC的有效策略之一,而研究發(fā)現(xiàn)效果的化療藥物也勢(shì)在必行。近年來,前列腺癌在我國的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢(shì),充分利用我國天然藥物進(jìn)行前列腺癌的預(yù)防及治療、研究開發(fā)自主創(chuàng)新藥物產(chǎn)生很好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
   聯(lián)芐類化合物作為一類新型植物抗生素,廣泛存在于苔蘚、蘭科植物中,具有抗菌、抗病毒、細(xì)胞毒活性,但其生

4、物活性機(jī)制研究報(bào)道不多。本課題利用從苔類植物中分到的約50余個(gè)聯(lián)芐類化合物進(jìn)行抗腫瘤活性篩選,發(fā)現(xiàn)此類化合物確有不同程度的抑瘤活性,并存在一定的構(gòu)效關(guān)系。我們選取三個(gè)具有一定結(jié)構(gòu)特征的化合物為重點(diǎn),分別為片葉苔素C(Riccardin C,Ric)、Pakyonol(Pak)、羽苔素E(Plagiochin E,Pla),研究其對(duì)不同腫瘤細(xì)胞增殖的影響。細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,(1)Ric,Pak和Pla化合物對(duì)人腎上皮293細(xì)胞、乳腺癌

5、MCF-7細(xì)胞、激素依賴性前列腺癌細(xì)胞LNCaP、激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞PC3和DU145均有很好的抑制作用,其抑制作用隨劑量增加而增強(qiáng)。特別對(duì)PC3細(xì)胞有非常顯著的抑制作用,呈濃度、劑量依賴性,Ric,Pak和Pla藥物作用48h后的ID50分別為3.22μMol/L,7.98μMol/L和5.99μMol/L。(2)對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞、白血病K562細(xì)胞有一定的抑制作用,也呈劑量依賴性,高濃度抑制作用顯著。(3)對(duì)正常的人視網(wǎng)膜

6、色素上皮細(xì)胞(hTERT-RPEl)細(xì)胞的增殖影響較小,Rie,Pak和Pla藥物作用48h后的ID50分別為65.97μMol/L,58.62μMol/L和57.09μMol/L。由于激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞的增殖不依賴激素,且對(duì)化學(xué)藥物不敏感,不易凋亡,惡性程度高。聯(lián)芐類化合物對(duì)此類細(xì)胞的增殖具有顯著的抑制作用,表明其具有很好的研究和開發(fā)潛力。因此,我們以激素非依賴性前列腺癌PC3細(xì)胞為重點(diǎn),進(jìn)一步驗(yàn)證這三個(gè)聯(lián)芐類化合物的抗腫瘤活性

7、。
   我們首先通過測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)基中乳酸脫氫酶的含量研究Rie,Pak和Pla對(duì)PC3細(xì)胞的毒性,與對(duì)照組相比,三個(gè)化合物均有不同程度的細(xì)胞毒活性,且以Rie的細(xì)胞毒性較大,Pak的細(xì)胞毒性最小。由于細(xì)胞增殖與細(xì)胞周期密切相關(guān),我們進(jìn)一步分析聯(lián)芐類化合物抑制PC3細(xì)胞周期的影響,結(jié)果顯示Rie化合物主要使細(xì)胞阻滯于G2/M期,Pak化合物阻滯細(xì)胞于G0/G1期,而低濃度的Pla(51aMol/L)使細(xì)胞阻滯于G0/G1期,高濃

8、度的Pla(10μMoFL)使細(xì)胞阻滯于S期,表明聯(lián)芐類化合物抑制細(xì)胞增殖伴隨著細(xì)胞周期的阻滯。另外,PC3細(xì)胞經(jīng)三個(gè)化合物處理后,其流式分析顯示有明顯的亞二倍體峰,表明三個(gè)化合物均有不同程度的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用,其細(xì)胞凋亡率隨濃度增加而升高。通過Giemsa染色、PI/Hochest33342染色以及Annexin V/PI染色觀察細(xì)胞形態(tài)改變,以確定聯(lián)芐類化合物的誘導(dǎo)凋亡作用,其結(jié)果均明確顯示凋亡細(xì)胞的特征,如染色質(zhì)聚集、出現(xiàn)凋亡小體

9、、磷脂酰絲氨酸外翻等,且隨藥物濃度的增加,凋亡程度增強(qiáng)。最后,本課題探討了三個(gè)雙聯(lián)芐類化合物對(duì)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響,結(jié)果顯示,Rie,Pak和Pla均誘導(dǎo)PC3細(xì)胞內(nèi)凋亡蛋白Bax的表達(dá),三者之間無明顯差異,但Rie和Pla均明顯降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),特別是Pla作用非常顯著,濃度為5μMol/L時(shí)就有明顯的下調(diào)作用。但Pak的下調(diào)作用不明顯。同樣,較高濃度的Rie,和Pla使caspase-3被激活,同時(shí)降低PARP大片段

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