揭示離子霉素作為PPARγ配體對(duì)改善2型糖尿病的功能研究.pdf

1、核受體PPARγ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma:過氧化酶增殖因子活化受體γ）在脂肪生成和葡萄糖代謝過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，是TZDs(thiazolidinedione)類藥物治療糖尿病的分子靶點(diǎn)，TZDs活化PPARγ后能改善胰島素的敏感性，降低血糖，但會(huì)引發(fā)一些不良的副作用，如體重增加、水腫、心血管疾病等。我們通過Alphascreen手段篩選出Ionomycin（離子霉

2、素，Streptomycesconglobatus代謝產(chǎn)生的一種抗生素）是PPARγ的配體，Ionomycin能特異性結(jié)合PPARγLBD并激活PPARγ，募集輔激活因子，且抑制PPARγ與輔抑制因子結(jié)合，誘導(dǎo)PPARγ轉(zhuǎn)錄活性，前期蛋白晶體結(jié)構(gòu)顯示，與其它配體相比，Ionomycin與PPARγ的LBD有獨(dú)特的結(jié)合方式。本論文用Ionomycin藥物處理2型糖尿病模型小鼠:db/db，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ionomycin顯著降低小鼠血清中葡萄糖

3、和胰島素的水平，提高小鼠的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，同時(shí)降低db/db小鼠肝臟膽固醇和甘油三酯含量，對(duì)db/db小鼠附睪脂肪組織和肝臟組織的基因表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Ionomycin能抑制脂肪酸合成相關(guān)基因的表達(dá)，因此不會(huì)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞合成脂肪酸，并提高脂聯(lián)素（能增強(qiáng)胰島素敏感性）基因表達(dá)量，同時(shí)能抑制肝臟中糖異生基因和炎癥基因表達(dá)，從而抑制糖異生和肝糖原的降解，降低血糖。另外，CDK5與P25蛋白結(jié)合后被其活化進(jìn)而磷酸化PPARγ-S2

4、73，能降低胰島素敏感性，而Ionomycin能在體內(nèi)和體外抑制活化的CDK5磷酸化PPARγ-S273，表明PPARγ配體Ionomycin改善糖尿病與CDK5激酶信號(hào)通路有關(guān)。通過MTT實(shí)驗(yàn)表明Ionomycin基本對(duì)HepG2、Cos7和mIMCD3等細(xì)胞的存活率無影響，同時(shí)降低mIMCD3細(xì)胞離子通道基因和水通道基因等水腫基因的表達(dá)，另外Ionomycin誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化的能力與對(duì)照組相似而明顯弱于Rosiglitazone，表