2型糖尿病診治

1、2型糖尿病診治進展,云南省中醫(yī)醫(yī)院溫偉波,目 錄,糖尿病流行病學ADA糖尿病的診斷進展糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的藥物治療ADA糖尿病治療更新要點,糖尿病在全球快速流行,糖尿病在全球快速流行,中國糖尿病患病率增速明顯,徐瑜,畢宇芳,王衛(wèi)慶,等.中國成人糖尿病流行與控制現(xiàn)狀——2010年中國慢病監(jiān)測暨糖尿病專題調查報告解讀[J].中華內分泌代謝雜志,2014,30(3):184-186.,中國糖尿病的流行病學,2010年，

2、寧光等人對我國98658名18歲及以上成人進行了調查，覆蓋31個?。▍^(qū)、市）我國糖尿病患病率為11.6%，其中，男性患病率為12.1%，女性患病率為11.0%。我國18歲及以上成人糖尿病前期率為50.1%。其中男性糖尿病前期率52.1%，女性糖尿病前期率48.1%。根據(jù)研究樣本權重估測提示，中國18歲及以上成人中約有1.139億名糖尿病患者及4.934億糖尿病前期人群。中國2型糖尿病防治指南(2010年版)指出，我國糖尿病總體人群

3、中1型糖尿病的比例應小于5％。 《美國醫(yī)學會雜志》寧光、趙文華等,2013.9.4,目 錄,糖尿病流行病學ADA糖尿病的

4、診斷進展糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的藥物治療ADA糖尿病治療更新要點,糖尿病診斷標準——2014年ADA,American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes- 2014. Diabetes Care, 2014, 37(Sup1): s14-s80.,2014ADA糖尿病診療標準,與FPG 及OGTT 相比，HbA1c測定有以下優(yōu)點：更便捷（不必空腹

5、），可能提高分析前穩(wěn)定性，并減少日常生活中壓力與疾病引發(fā)的不安情緒。HbA1C≥6.5%，要求實驗室檢查必須使用糖尿病控制和并發(fā)癥臨床研究（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT） 中的檢驗方法（離子交換高效液相色譜法）， 其由美國糖化血紅蛋白標準化計劃組織（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP） 認證以及標準化。

6、HbA1c缺點：成本較高，在部分個體可能不準確，可能受人種/種族影響，對于兒童/青少年及某些貧血和血紅蛋白病患者的診斷意義尚不明確。,2014ADA糖尿病診療標準,或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L。空腹的定義是至少 8 小時未攝入熱量。 或口服糖耐量試驗（OGTT）2h 血糖≥11.1 mmol/L。試驗應按世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準進行，用相當于 75 g 無水葡萄糖溶于水作為糖負荷。 或在有高血糖典型癥狀或

7、高血糖危象的患者，隨機血糖≥11.1 mmol/L。如無明確的高血糖，結果應重復檢測確認。,孤立性IGT診斷標準,FPG < 110 mg/dL(6.1mmol/L),OGTT試驗中， 2h PG ≥ 140 mg/dl (7.8mmol/L) <200 mg/dl (11.1mmol/L),孤立性IFG診斷標準,FPG≥110 mg/dl (6.1mmol/L) <126 mg/dl (7.

8、0mmol/L) OGTT試驗中 2h PG < 140 mg/dl(7.8mmol/L) 2003年11月美國糖尿病學會(ADA)專家委員會建議將IFG的界限值修訂為5.6-6.9 mmol/L,IFG＋IGT診斷標準,FPG≥110 mg/dL(6.1mmol/L) <126 mg/dL(7.0mmol/L),OGTT試驗中， 2h PG ≥ 140 mg/dl (7.8mmol/L)

9、 <200 mg/dl (11.1mmol/L)2013年ADA把HbA1C在5.7%--6.4%之間也納入糖尿病前期糖調節(jié)受損（IGR）,,,,,,,,,糖尿病,,IFG＋IGT,,,空腹血糖 (mg/dl),75g OGTT2小時 血糖值(mg/dl),126,110,140,200,正常糖耐量,IFG,,,,,IGR=IFG、IGT、IFG+IGT,,,,,WHO血糖指標圖示,,,,IGT,

10、妊娠合并糖尿病概念,妊娠前糖尿?。╬regestational diabetes mellitus PGDM）合并妊娠。糖尿病診斷之后妊娠者。妊娠期糖尿?。?gestational diabetes mellitus GDM）。 GDM在孕期首次被診斷的患者，可能包含了一部分妊娠前已有糖耐量減低或糖尿病。,正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,2011/2012/2013 ADA指南：對GDM診斷標準的設定更嚴格,ADA. Dia

11、betes Care 2011; 34 (suppl 1): s11-s61ADA. Diabetes Care 2012; 35 (suppl 1): s11-63,,,,,,2014ADA妊娠期糖尿病診斷標準,,,“一步法”和“兩步法”兩種診斷方法之間尚無充分證據(jù)表明優(yōu)劣之分，具體應該選擇哪種方法也沒有明確的臨床證據(jù)支持。 ——2014ADA鄧子

12、玄,周健,賈偉平,等.2014年美國糖尿病學會糖尿病醫(yī)學診治標準更新內容解讀[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）,2014,(1):66-73.,2014年ADA指南：妊娠期糖尿病的產(chǎn)前篩查,2014年ADA指南：GDM 孕婦的產(chǎn)后隨訪,GDM婦女應在產(chǎn)后6～12周行持續(xù)性糖尿病篩查，采用OGTT和使用非妊娠期診斷標準。有GDM史的女性應終身定期篩查糖尿病或糖尿病前期，至少每3年一次。有GDM史的女性發(fā)現(xiàn)糖尿病前期，應接受生活方式干預

13、或二甲雙胍治療來預防糖尿病。但應注意GDM的診斷標準在未來幾年可能還會出現(xiàn)調整,糖尿病診斷注意事項,除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應在另1日重復試驗以確認符合診斷標準。血糖為靜脈血漿葡萄糖，推薦采用葡萄糖氧化酶法或己糖激酶法測定（不推薦用鄰甲苯胺法）。血糖在另一天重復試驗不要刻意控制飲食條件下進行。隨機是指任何時候，無須考慮與進餐的關系。隨機血糖不能用于診斷 IGT 和 IFG。診斷標準應在非應激狀態(tài)（感染、創(chuàng)

14、傷、手術等）下進行。尿糖測定、果糖胺（FA）不能用于診斷。,糖尿病診斷注意事項－口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）,OGTT應在晨7～9時進行，試驗前3天每天碳水化合物攝入量不少于150 g，試驗前日晚餐的碳水化合物攝入量應為30～50 g，試驗前應過夜空腹至少8～14小時，可飲水和做日常活動，但不吸煙、不飲酒與咖啡。OGTT3天前停服水揚酸、煙酸、利尿劑，1周前停服避孕藥，1月前停服抗抑郁藥單胺氧化酶抑制劑。試驗前休息30分鐘，口

15、服葡萄糖量成人為無水葡萄糖粉75克或含1分子水的葡萄糖82.5g，兒童為無水葡萄糖1.75g/kg，總量不超過75g，溶于250-300 ml，5min內服完。（饅頭餐試驗：即口服100克標準粉饅頭代替75克葡萄糖，共含碳水化合物約74-75克，蛋白質9.4-9.9，脂肪1.3-1.8克。進食饅頭可少量飲水，并佐以少量咸菜）從服糖第一口計時，采血后應立即或盡快測定血糖（3小時內）。,糖尿病診斷注意事項－應注意糖化血紅蛋白測定,糖化血

16、紅蛋白（ HbA1c ） HbA1c = 糖化血紅蛋白A1（GHb A1）為血紅蛋白中2條β鏈N端的頡氨酸與葡萄糖非酶化結合而成，為不可逆反應，其含量與血糖濃度呈正相關。糖化血紅蛋白A1有a、b、c三種， 以GHb A1c為主要。糖化血紅蛋白值越高，就表示和葡萄糖結合的血紅蛋白數(shù)量越多，也就意味著血紅蛋白結合氧的能力就越差，細胞就容易缺氧。血紅蛋白一旦與糖結合，就不再分離，只有當紅細胞破壞才能消失。而紅細胞的

17、壽命是2～3個月，因此糖化血紅蛋白可以反映近2～3個月內血糖的平均水平。,與葡萄糖結合的血紅蛋白,血紅蛋白總數(shù),,糖尿病診斷注意事項－應注意糖化血漿白蛋白(果糖胺)測定,人血漿白蛋白可與葡萄糖發(fā)生非酶催化的糖基化反應而形成果糖胺（FA），其形成的量與血糖濃度有關。由于白蛋白在血中濃度穩(wěn)定，半衰期為19天，故FA測定能反映近2~3周內血糖總的水平，可作為糖尿病近期病情監(jiān)測的指標。,糖尿病診斷注意事項－應注意血漿胰島素和C肽測定,胰

18、島β細胞等分子數(shù)分泌胰島素和C肽，測定血漿胰島素和C肽可間接了解胰島β細胞的功能。血漿胰島素測定要注意外源性胰島素、激素、磺脲類促泌劑、β受體激動劑、血糖的影響。肝對C肽攝取率低，C肽的清除率慢，受外源性胰島素的影響小，能較準確地反映胰島β細胞功能，有助于指導糖尿病的分型和治療。,糖尿病診斷注意事項－應注意抗胰島細胞抗體抗、胰島素抗體和谷氨酸脫羧酶抗體檢測,通過檢測ICA、IAA和GAD- Ab等免疫學標志，了解是否存在有針對胰島

19、β細胞的自身抗體，有助于指導糖尿病的分型和治療。分子生物學檢查：對于某些單基因突變糖尿病，應用分子生物學技術和方法進行突變基因的檢測可以明確診斷。其它檢查：眼底檢查，電生理檢查，尿白蛋白排泄率測定和心血管有關檢查等有助于糖尿病慢性并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)。,目 錄,糖尿病流行病學ADA糖尿病的診斷進展糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的藥物治療ADA糖尿病治療更新要點,,顆粒轉位,（3）胞泌作用，釋放入血液；基礎分泌量：24U，進

20、餐刺激：24U,（2）Ca2+增加微管微絲活動，加速?細胞顆粒的移動,（1）?細胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導,ATP依賴性K+通道關閉,,2型糖尿病患者主要特征為I(早)相缺失1,1 潘長玉主譯,Joslin糖尿病學.-北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.52. Adapted from Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491–502,胰島素分泌的正常模式與異常模式,,,,分泌延遲,,＋,,,β

21、-細胞衰竭,,,,,低反應,,,餐后高血糖,糖毒性 ?,空腹高血糖,口服葡萄糖,口服葡萄糖,胰島素分泌的正常模式與異常模式,β細胞功能障礙時胰島素分泌模式發(fā)生改變,脈沖式分泌特點消失進食后分泌遲鈍，進食后前30分鐘內的胰島素分泌（第一時相快速釋放）明顯降低,胰島素抵抗和胰島素不足：兩個緊密相關的機制,DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998),在2型糖尿病診斷時，胰島素抵抗和胰島素不足已同

22、時存在,,,,糖尿病進程,正常,代償期,糖尿病,,2型糖尿病的發(fā)病機制,2型糖尿病的發(fā)生,胰島素抵抗,β細胞功能障礙,胰島素抵抗和高胰島素血癥但糖耐量正常,胰島素抵抗和胰島素水平降低伴糖耐量低減,2型糖尿病,胰島素1相分泌缺失餐后高血糖,胰島β細胞功能衰退空腹、餐后高血糖,▼,▼,▼,▼,▼,,2型糖尿病的發(fā)病機制 —2型糖尿病“八重奏”機制,2008年度ADA最高科學獎項—班廷得主，美國德克薩斯大學健康科學中心德弗龍佐（DeFr

23、onzo）教授2型糖尿病“八重奏”機制。DeFronzo教授指出，早期觀念認為T2DM主要由3種重要器官的功能缺陷所致，分別為胰島細胞胰島素分泌缺陷，肌肉組織葡萄糖攝取減少，以及肝糖輸出增加。目前發(fā)現(xiàn)更多組織器官及因素參與了T2DM的病理生理過程，包括脂代謝紊亂，腸促胰素效應減弱，基礎胰高血糖素水平升高，腎臟對葡萄糖處理失調，以及神經(jīng)遞質功能紊亂。,目 錄,糖尿病流行病學ADA糖尿病的診斷進展糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的藥

24、物治療ADA糖尿病治療更新要點,2013中國2型糖尿病防治指南,（一）胰島素促泌劑 1）磺脲類：優(yōu)降糖、達美康、瑞易寧和新一代的磺脲藥格列美脲。 2）Repaglinide諾和龍® （稱為速效進餐后血糖調節(jié)劑）。 3）Nateglinide:,糖尿病治療藥物,糖尿病治療藥物,,（二）胰島素增敏劑 1）二甲雙胍 2）噻唑烷二酮類：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮 3）二甲雙胍+羅格列酮：文達敏 4）

25、二甲雙胍+吡格列酮：復瑞彤（三）?-葡萄糖苷抑制劑 1）阿卡波糖 2）伏格力波糖（voglibose)（四）胰島素 1）豬胰島素 2）牛胰島素 3）人工基因胰島素,（五）胰島素類似物 1）速效類似物:賴脯胰島素（Lispro insulin) 門冬胰島素（aspart insulin） 2) 預混胰島素類似物--諾和銳®30 30%門冬胰島素

26、+ 70%精蛋白結合結晶門冬胰島素 3) 長效類似物:地特胰島素（諾和平、 Detemir、levemir） 甘精胰島素（Glaargine insulin)（六）腸促激素 胰高血糖素樣肽-1類似物(GLP-1類似物)：利那魯肽、艾塞那肽（七）DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑 維格列?。╒ildagliptin）50mgx14 、西格列?。⊿itagliptin）1

27、00mgx14、 沙格列?。⊿axagliptin）5mgx7、阿格利?。ˋlogliptin）25mgx14、利格 列?。↙insgliptin）5mgx7（八）2型鈉葡萄糖轉運子抑制劑達格列凈（SGLT-2抑制劑-dapagliflozin）,糖尿病治療藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,

29、G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病藥物的主要作用位點,一、磺脲類藥物的作用機制,脲類藥物與細胞膜結合，影響鉀離子通道。 鉀離子外流受阻，細胞去極化。 鈣離子內流。 鈣離子刺激胰島素顆粒移動至胞膜，并釋放胰島素。,磺脲類藥物的作用機制,,,細胞

30、排顆粒作用,磺脲類 藥物,葡萄糖,葡萄糖,三羧酸循環(huán)或無氧酵解,去極化,葡萄糖激酶,6-磷酸葡萄糖,ATP,,,,,K+,K+通道關閉,磺脲類藥物的受體,去極化,,,胰島素,K+,,,顆粒轉位,,,胰島素,,,,,,,,,,,,,,,,Ca+通道開放,ATP敏感的K+通道關閉,,GLU-2,+,+,+,-,,,,,磺脲類分類,第一代磺脲類 甲磺丁脲（Tolbutamide) 氯磺丙脲（Chlorpropamide)第

31、二代磺脲類 格列苯脲（Glibenclamide) 格列齊特（Gliclazide) 格列吡嗪（Glipizide) 格列哇酮（Gliquidone),磺脲類藥物注意事項,高胰島素血癥 肥胖口服藥原發(fā)或繼發(fā)失效胰島B細胞功能衰竭酮癥酸中毒、髙滲昏迷、乳酸性酸中毒低血糖兒童、孕婦、哺乳、老年人、肝、腎功能不全高血壓、心絞痛、急性心梗和梗塞后、心功能不全磺脲類藥物過敏或有嚴重反應合用大劑量糖皮質激

32、素及其他升糖藥物上述患者禁用或慎用,磺脲類藥物注意事項,關于磺脲類藥物發(fā)生低血糖的問題發(fā)生低血糖的高危因素有： 高齡、伴有心血管疾病或腎病、營養(yǎng)狀況不佳、飲食不規(guī)律、同時使用促進低血糖的其他藥物如：一、阿司匹林、貝特類、甲氧芐胺嘧啶及磺胺類藥。以上藥物可置換血中蛋白結合的磺脲類藥物。二、酒精、H2受體阻滯劑、抗凝藥。以上可抑制磺脲類藥物的代謝。三、丙磺舒、別嘌呤醇?？梢种苹请孱愃幬飶哪虻琅判?。四、β受體阻滯劑、交感神

33、經(jīng)阻滯劑，是升糖激素的拮抗劑。,,,,二、胰島素增敏劑,(一) 雙胍類 雙胍類藥物作用機制,胰島素分泌減少,減少肝糖輸出,增加肌肉葡萄糖攝取,控制血糖,胰腺,肝臟,肌肉,,,,二甲雙胍獨立于降血糖的臨床效應,體重 無變化到體重丟失 1到2公斤的變化血壓 減少或沒有變化 血

34、漿甘油三酯 減少8%血漿低密度脂蛋白膽固醇 減少4%到8%血漿高密度脂蛋白膽固醇 增加或沒有變化,二甲雙胍的禁忌癥,冠心病，急性心梗和梗塞后，心肺功能不全肝腎功能不全酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒，低血糖兒童，妊娠，哺乳低體重，消瘦消化性疾病貧血,(二)噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮為胰島素增敏劑，由于能改善胰島素抵抗，糾正糖及脂質代謝異常，并能改善高糖毒性，且治療時不會出

35、現(xiàn)低血糖而受人注目。它們的作用靶點是通過氧化物酶增殖體活化受體(peroxisome proliferator-activatedreceptorγ,PPAR-γ)。,(二)噻唑烷二酮類 該受體屬核受體，有αγβ三種亞型。這類藥物對胰島素分泌沒有影響，因而適用于胰島素抵抗為主的2型DM。代表藥物為羅格列酮(risoglitazone)、吡格列酮(piogliatazone)等。,,,,噻唑烷二酮類的作用機制,,胰島素分泌減少,

36、減少肝糖輸出,增加肌肉葡萄糖攝取,控制血糖,胰腺,肝臟,肌肉,,,,噻唑烷二酮類藥物注意事項,心功能不全肝腎功能不全貧血水腫女性骨質疏松?,三、α-糖苷酶抑制劑(拜糖平、倍欣),,,,,糖,十二指腸,空腸,回腸,大腸,,,時間,快速地消化吸收,血糖,,,飯后急驟的血糖升高,,,,,,,,,,,,,,正常糖吸收的模式,作用機理（一）,,碳水化合物先經(jīng)過唾液、胰液ɑ淀粉酶分解為寡糖，然后在小腸黏膜細胞刷狀緣經(jīng)ɑ糖苷酶分解為單

37、糖經(jīng)小腸上段上皮細胞吸收入血。,阿卡波糖,寡糖,小腸細胞,α-葡萄糖苷酶,α-糖苷酶抑制劑作用機制,α-糖苷酶抑制劑的作用機理(二),,,,,,,糖,十二指腸,空腸,回腸,大腸,未吸收的糖,由于腸內糖類的分解,*產(chǎn)生二氧化碳氣體,*產(chǎn)生氧氣,*產(chǎn)生有機酸-PH降低,滲透壓增高-水分潴留,排氣、腹部膨脹、腹瀉,,,,時間,糖吸收障礙的模式,,葡萄糖苷酶抑制劑注意事項,消化性疾病 心功能不全 某些職業(yè)

38、 宗教人士,四、胰島素,1、豬胰島素2、牛胰島素3、人工基因胰島素,2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）,2013版最新CDS指南:針對口服藥治療不達標和新診斷的高血糖應進行更積極的胰島素治療,2型糖尿病胰島素使用適應癥,口服藥物聯(lián)合治療后，HbA1c＞7％消瘦、病程>6年酮癥酸中毒、高滲昏迷、糖尿病并乳酸酸中毒兒童、妊娠、哺乳感染、外傷、手術、應激、ICU病房冠心病、心絞痛、急性心梗或梗塞

39、后、心功能不全視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、臨床蛋白尿期病人,動物胰島素與人胰島素區(qū)別,氨基酸排列順序不同生產(chǎn)過程不同免疫原性不同使用劑量不同PH值不同,短效人胰島素,中性可溶性人胰島素無色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴特充、筆芯、瓶裝,起始作用時間:0.5小時最大作用時間:1至3小時作用維持時間:8小時,中效人胰島素,低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝,起始作用時間：1.5小時

40、最大作用時間：4至12小時作用維持時間：24小時,預混人胰島素,雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射特充、筆芯、瓶裝,起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時,預混人胰島素,雙時相低精蛋白鋅人胰島素白色混懸液只用于皮下注射,起始作用時間：0.5小時最大作用時間：2至8小時作用維持時間：24小時,通過辯別顏色就可以選擇諾和靈®的種類,短效諾和靈®R

41、 黃色,中效諾和靈®N 綠色,預混諾和靈®30R 紅棕色,預混諾和靈®50R 灰色,五、胰島素類似物,胰島素治療的里程碑動物胰島素單組分動物胰島素人胰島素胰島素類似物,速效類似物,賴脯胰島(Lisproinsulin)通過將胰島素B鏈28、29位脯氨酸、賴氨酸的次序顛倒，使胰島素分子形成多聚體的特性改變，從而加速皮下注射后的吸收。 此

42、類似物的優(yōu)點為可在進餐前即時注射，血中迅速出現(xiàn)餐后胰島素高峰，能更好地控制餐后的高血糖，改善患者的生活質量。,速效類似物,商品名：諾和銳TM通用名: 門冬胰島素注射液活性成份:生物合成的人胰島素類似物（insulin aspart）由門冬氨酸替代人胰島素B28的脯氨酸而成,Pro,-Asp,諾和銳,諾和銳,人胰島素,諾和銳,六聚體,單體,常規(guī)人胰島素,速效胰島素類似物的迅速解離,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

43、,,,,,,,,,胰島素類似物Aspart，Lispro,峰值時間=80–120 分,,,峰值時間=40–50 分,毛細血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,諾和銳與中性可溶性人胰島素對比,,諾和銳與人胰島素作用時間對比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血漿胰島素濃

44、度,諾和銳,常規(guī)人胰島素,NPH胰島素,時間（小時）,,,常規(guī)人胰島素應用的局限性,,,吸收較慢,起效慢及作用時間長,,,,,餐后高血糖,注射時間不方便,,低血糖危險增加,雙相胰島素的概念---人胰島素30R,,門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖,諾和銳®30--更接近生理性胰島素分泌模式,,,,,生理性胰島素分泌模式,門冬胰島素,精蛋白結晶門冬胰島素,諾和銳®30,諾和銳®30藥代動力學,Jacobsen

45、 L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399–403,,預混胰島素類似物--諾和銳®30,含30%門冬胰島素，70%精蛋白結合的結晶門冬胰島素作為30R的升級產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)的優(yōu)點，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險適合于大多數(shù)2型糖尿病患者,諾和銳®30藥效學,Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:1612–1614,,,,,,,,,

46、,,,,,,葡萄糖輸注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,時間 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,諾和銳?30,,人胰島素30R,,n = 24, 劑量= 0.3 U/kg,,諾和銳®30的藥代動力學與藥效學特點,吸收快---較人胰島素30R起效快50%峰值高---較人胰島素30R高50%具有更快更強的降糖作用與人胰島素相比基礎胰島素作用時間相似預混胰島素類似物

47、諾和銳®30中仍保持了門冬胰島素更快更強的特點,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399–403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:1612–1614,諾和銳®30與人胰島素30R的藥代動力學特點,長效胰島素類似物,諾和平 (地特胰島素Detemir、 levemir)甘精胰島素(Glarginc insulin),,Th

48、r,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asp,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,,,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,,P

49、ro,Lys,地特胰島素去掉了B30的蘇氨酸，在B29連接了?；氖耐樗?,Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.,des-threonine B30 myristilated = detemir,地特胰島素的化學結構,諾和平 (Levemir®),特異的與白蛋白結合白蛋白結合延長了:從皮下注射點的吸收循環(huán)中諾和平的時間白蛋白結合緩沖了諾和平胰島素活性的變

50、異在安全性上無論諾和平分子結構的改變還是與白蛋白結合都不會產(chǎn)生顧慮,,,,,,Capillary membrane,,6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結合,,,Capillary blood,皮下組織,,,,,,,,中性澄清液PH=7.4,,,,,,,,,,,地特胰島素在血液中,血漿白蛋白結合,,地特胰島素的延長機制,地特胰島素（諾和平、 Detemir、levemir）,PREDICTIVETM研究歐洲隊列3個月結果分析

51、Detemir作為一種長效胰島素類似物在2型糖尿病中常規(guī)每日一次注射。由NPH轉為應用Detemir可以進一步降低血糖，較少夜間低血糖并降低體重胰島素初始治療患者應用Detemir的體重減輕效應呈依賴的趨勢。Detemir－中性、皮下呈可溶狀態(tài)，吸收穩(wěn)定glargine－酸性、皮下呈晶體狀態(tài)，吸收不穩(wěn)定臨床常用劑量0.3-0.8單位/kg,來得時®（甘精胰島素）的結構,1. Lantus® (insuli

52、n glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 鏈,B 鏈,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸,酸性注射液（pH 4.0）3 ?在皮下組織（pH 7.4）形成甘精胰島素微細沉淀3 ? 微細沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放

53、3 ? 作用延長3,1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S6

54、1.,來得時®（甘精胰島素）的作用機制,持續(xù)釋放的機制1,2,來得時® （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微細沉淀,六聚體,二聚體,單體,毛細血管,來得時緩慢釋放,血液中胰島素,理想基礎胰島素的特點,作用平穩(wěn)每天注射一次，作用24小時作用24小時無峰值作用重復性好安全藥代動力學與胰島素泵相似注射方便血糖控制好，低血糖更少治療滿意度高，患者容易接受,White JR Jr, Campbell R

55、K. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.,（六）腸促激素-胰高血糖素樣肽-1(GLP-1),腸促胰素是一類腸源性激素，包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GLP）等。早在1979年，學者就對腸促胰素進行了定義，指出其為腸源性激素，在營養(yǎng)物特別是碳水化合物的刺激下釋放入血，促進胰

56、島素的分泌，調節(jié)血糖。作為重要的腸促激素，由胃腸道L細胞生成的GLP-1和由K細胞生成的GLP都具有葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌的作用，但在健康人和2型糖尿病患者中進行的研究均提示， GLP-1刺激胰島素分泌的作用明顯強于GLP。而且， GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空，增加飽食感，從而減輕體重的作用，對胰高血糖素的分泌也有葡萄糖濃度依賴性抑制作用， GLP則在以上各方面均無明顯作用。,100,,,GLP-1 在人體中的作用,促進飽感

57、降低食欲,Β細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted

58、from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進食促進GLP-1分泌,降低β細胞負荷,增加β細胞反應,,胰高血糖素樣肽-1類似物-(GLP-1類似物-利那魯肽),,GLP-1能以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞分泌胰島素，改善2型糖尿病葡萄糖耐量試驗第一時相胰島素分泌，可

59、降低患者餐前餐后血糖?，F(xiàn)已合成GLP-1類似物，可延長半衰期，每日注射1次即可。有一定降壓作用，可能減輕體重；作用于血管上的受體、使血管輕度擴張；和增加胰島素的敏感性有關。,（六）腸促激素GLP-1受體激動劑-百泌達 (艾塞那肽),起始劑量5ug一次,每天兩次，持續(xù)一個月, 第二個月開始10ug每次并一直保持在這個劑量.每天給藥2次，給藥時間為2頓主餐前1小時內* (兩餐之間至少間隔6小時)無需根據(jù)進餐量或運動量調整劑量無需額外

60、監(jiān)測血糖,利拉魯肽使用簡單方便,規(guī)格3ml：18mg/支（預填充注射筆）每日應用一次，治療劑量固定 可在任意時間注射，與進餐無關經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂,(七)DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑維格列汀、西他列?。℅alvus、Sitagliptin）改善腸促胰素效應,DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑能顯著抑制DPP-IV活性，延長胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GLP）的

61、半衰期，升高體內腸促胰素水平而達到降糖作用，并能改善β細胞功能，一天一次用于2型糖尿病治療的口服藥，已獲歐盟和FDA批準。一項大型雙盲安慰劑對照研究表明，接受藥物效果不佳的T2DM患者隨機Sitagliptin2.5-40mg/d治療12周（小劑量組）或100 mg/d治療6周（大劑量組），小劑量組HbA1c水平較安慰劑組顯著下降（分別為0.7-0.9%對0.3%），更多患者達到了HbA1c控制目標（＜7%）（分別為41%-53%對2

62、0% ）。大劑量組的HbA1c水平較基線值降低1.1%，66%的患者達到了HbA1c控制目標。DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑可以減輕體重，試驗發(fā)現(xiàn)內源性腹部皮下組織衍生的DPP-IV在肥胖受試者體內減少，提示DPP-IV（二肽酰酶-4）抑制劑可能會輕微減少腹部皮下組織的體積。,(八)2型鈉葡萄糖轉運子抑制劑達格列凈（SGLT-2抑制劑-dapagliflozin）,機制:葡萄糖在腎臟可以自由地從腎小球濾過，但絕大部分在近曲小管經(jīng)

63、主動轉運被重吸收。2型鈉葡萄糖轉運子參與了葡萄糖重吸收過程。 SGLT-2是幾乎僅在近端小管S1段特異性表達跨膜蛋白，介導90%濾過葡萄糖的重吸收。 SGLT-1主要在腸道表達，在近曲小管S3也有部分表達，負責剩余10%濾過葡萄糖的重吸收。這些轉運子通過Na+/K+ATP酶提供能量將濾過的葡萄糖主動轉入腎小球細胞，并通過腎小管基底膜側的葡萄糖轉運子2轉移回血循環(huán)。SGLT-2抑制劑可特異性抑制濾過葡萄糖在腎小管的重吸收，以增加尿中葡萄

64、糖排泄，從而發(fā)揮降糖作用，并促進體重下降，間接改善肥胖癥狀。,(八)2型鈉葡萄糖轉運子抑制劑達格列凈（SGLT-2抑制劑-dapagliflozin）,Dapagliflozin（一種SGLT-2抑制劑，未上市）臨床Ⅰ、Ⅱ期研究也顯示，該藥可有效難治性T2DM患者(已應用包括大劑量胰島素在內的多種療法)的HbA1c水平和體重。2009年6月5日至9日，第69屆美國糖尿病學會（ADA）會議上公布的一項隨機雙盲安慰劑對照研究為該藥的療效和

65、安全性提供了更多證據(jù)。該研究入選71例應用大劑量胰島素聯(lián)合1-2種口服降糖藥后，血糖控制仍不理想的患者，隨機加用10mg或20mg Dapagliflozin或者安慰劑治療。12周后，兩組Dapagliflozin治療患者的HbA1c水平分別較基線下降0.61%及0.69%， HbA1c較基線下降至少0.5%的患者百分數(shù)顯著高于安慰劑組（分別為65.2%對15.8%），且FPG水平也較安慰劑顯著降低。此外， Dapagliflozin

66、 10mg及20mg治療組患者體重分別下降了4.51及4.3公斤，顯著高于安慰劑組（下降1.88公斤）。就安全性而言，該藥總體不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，低血糖反應少見。,目 錄,糖尿病流行病學ADA糖尿病的診斷進展糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的藥物治療ADA糖尿病治療更新要點,2型糖尿病預防及延緩,糖耐量減低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)患者或A1C在5.7％～6.4％的患者，應給予一個有效的支持計劃，目標是體重減輕

67、7％，增加運動至少達到150分鐘／周的中等強度運動，如步行。糖尿病預防項目轉歸研究（DPPOS）源于1996年的糖尿病預防項目（DPP），15年隨訪結果在2014年6月16日ADA會上揭曉，生活方式干預仍具有推遲糖尿病的益處，暫未顯示預防并發(fā)癥的優(yōu)勢。重視隨訪咨詢。,2型糖尿病預防及延緩,對于IGT、IFG或A1C5.7％～6.4％的患者，尤其是BMI>35kg／m2，年齡<60歲，既往GDM史的婦女，需給予二甲雙胍治療

68、以預防2型糖尿病。糖尿病前期人群建議至少每年檢查一次以了解糖尿病進展情況。建議篩查和治療可改變的CVD風險因素。,糖尿病的營養(yǎng)治療,鄧子玄,周健,賈偉平,等.2014年美國糖尿病學會糖尿病醫(yī)學診治標準更新內容解讀[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）,2014,(1):66-73.,研究表明包括營養(yǎng)指導的糖尿病教育能夠使T1DM 患者的HbA1c 降低0.3% ～1%，T2DM 患者的HbA1c 降低0.5% ～2%。,糖尿病的營養(yǎng)治

69、療——總體建議,推薦T1DM 和T2DM 患者接受營養(yǎng)治療，作為整個治療方案的有效部分。糖尿病前期或糖尿病患者應接受個體化營養(yǎng)治療以達到治療目標，最好請專業(yè)注冊營養(yǎng)師提供營養(yǎng)治療方案。,糖尿病的營養(yǎng)治療,糖尿病或具有糖尿病風險的肥胖或超重患者，減少能量攝入，保持健康飲食結構可以減重。對于一些糖尿病患者特別是處于糖尿病早期階段患者，適度減輕體重可以帶來臨床益處[ 改善血糖，血壓和（或）血脂]。推薦強化生活方式干預（咨詢相關營養(yǎng)療法，