β-淀粉樣蛋白的內(nèi)蠶轉(zhuǎn)運(yùn)及溶酶體降解的調(diào)控機(jī)理.pdf

1、阿爾茨海默氏癥（Alzheimer's disease，AD）是最為常見的神經(jīng)退行性疾病，也是老年人群中癡呆癥的主要形式。造成AD的一個(gè)重要原因是β-淀粉樣蛋白(Amyloid-β，Aβ)在大腦中的過度聚集引發(fā)神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的內(nèi)吞及降解是人體清除Aβ的主要途徑之一。為了解Aβ的內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)及降解通路，我們研究了特定小分子三磷酸鳥苷酶(guanosine triphosphatase，GTPase

2、)在其中的作用。其中，Rab5和Rab7分別調(diào)控早期及晚期內(nèi)體的轉(zhuǎn)運(yùn)，Rab11則參與再循環(huán)內(nèi)體的轉(zhuǎn)運(yùn)。我們發(fā)現(xiàn)在溶酶體抑制劑處理時(shí)過表達(dá)Rab5或Rab7，細(xì)胞內(nèi)Aβ水平顯著增加，提示Rab5/Rab7介導(dǎo)的溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)及降解是一條主要的Aβ清除通路。在細(xì)胞中表達(dá)Rab5的顯性失活突變體會(huì)阻礙早期內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)，引起Aβ在細(xì)胞內(nèi)積累。通過表達(dá)Rab11的組成性激活突變抑制再循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)通路后，細(xì)胞Aβ積累增多。而且，溶酶體降解紊亂導(dǎo)致Aβ在細(xì)胞內(nèi)

3、累積聚集。載脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)不同亞型對神經(jīng)細(xì)胞Aβ內(nèi)吞和溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)的促進(jìn)作用有所區(qū)別。相比作為老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)因子的E4亞型，E3亞型能更有效的促進(jìn)Aβ降解。以人源APOE4基因置換小鼠apoE基因后，小鼠模型腦中的內(nèi)源性Aβ水平較置換人源APOE3基因的小鼠要高。綜上所述，我們證明內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)通路紊亂影響Aβ的溶酶體降解和循環(huán)，導(dǎo)致Aβ在細(xì)胞內(nèi)積累聚集，有可能成為胞外淀粉樣斑形成的種子。此外，apoE以亞