2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、目的:β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease,AD)的核心因素,但Aβ相關(guān)的生理、病理、以及細(xì)胞機(jī)制等仍存在許多未知的因素,其中突出一點(diǎn)為Aβ是否在一定程度上具有良性作用或生理學(xué)意義,而不是一味起著破壞性作用。本論文立足于近年來(lái)在ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-binding cassette transporter,ABCT)與膽固醇代謝以及AD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展,探討Aβ對(duì)

2、星型膠質(zhì)細(xì)胞ABCA1,ABCG1和ABCC1表達(dá)與功能的潛在調(diào)控作用及所涉及的細(xì)胞與分子機(jī)制,以及Aβ在AD病理發(fā)展的不同階段所起作用的差異。
  方法:5xFAD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的Aβ在1.5月齡即開始過(guò)度生成與沉積,是目前很好的AD動(dòng)物模型。本研究選擇該動(dòng)物模型,綜合使用免疫組化,細(xì)胞培養(yǎng),western blot,定量PCR,高效液相色譜,離子成像等技術(shù),并結(jié)合對(duì)受體與胞內(nèi)信號(hào)通路的藥理學(xué)干預(yù)方法,系統(tǒng)性地對(duì)Aβ對(duì)星型膠質(zhì)細(xì)

3、胞ABCA1,ABCG1和ABCC1的表達(dá)調(diào)控,對(duì)膽固醇代謝的影響,以及膽固醇調(diào)節(jié)對(duì)以谷氨酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)為代表的星型膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響進(jìn)行研究。
  結(jié)果:⑴在對(duì)照組小鼠腦內(nèi),ABCA1,ABCG1和ABCC1隨著小鼠月齡增加略有升高或基本保持穩(wěn)定狀態(tài),而在5xFAD小鼠腦內(nèi),緊隨Aβ的升高,ABCA1,ABCG1和ABCC1的表達(dá)在2月齡前后迅速升高,達(dá)到同齡對(duì)照組的數(shù)倍,于4.5月齡前后達(dá)到峰值后開始顯著下降,在7月齡后降到低于對(duì)照

4、組的表達(dá)水平。⑵在培養(yǎng)的對(duì)照組小鼠皮層星型膠質(zhì)細(xì)胞上,外源性地分別給予寡聚肽Aβ,纖絲狀A(yù)β,單體Aβ干預(yù)均能引起ABCA1,ABCG1和ABCC1mRNA和蛋白水平的升高,其中以單體Aβ增高最為明顯,且呈劑量與時(shí)間依賴性。⑶Aβ可通過(guò)激活類視黃醇X受體(retinoid X receptor,RXR)誘導(dǎo)星型膠質(zhì)細(xì)胞ABCA1和ABCG1表達(dá)增加。⑷該研究首次揭示ABCA1和ABCG1在蛋白穩(wěn)定性上具有極其顯著的區(qū)別,ABCG1的半衰

5、期比ABCA1的長(zhǎng)10倍以上。⑸表達(dá)于星型膠質(zhì)細(xì)胞的甲酰肽受體(formyl peptide receptor,F(xiàn)PR)是Aβ誘導(dǎo)ABCA1和ABCG1表達(dá)的主要途徑,其中FPR1和FPR2受體亞型的激活都有參予,對(duì)其中任何一個(gè)亞型的阻斷均可抑制單體Aβ的刺激作用。⑹藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor)中能顯著影響星膠合成ABCA1和ABCG1的

6、是PPARα亞型而非PPARγ亞型。⑺Aβ刺激可使得星膠釋放膽固醇的能力顯著升高,尤其是在與貝沙羅汀協(xié)同作用下,膽固醇釋放的增高可以顯著降低胞內(nèi)膽固醇含量,并影響星膠的谷氨酸內(nèi)穩(wěn)態(tài),促進(jìn)胞外谷氨酸的升高。⑻Aβ刺激可使得星膠分泌谷胱甘肽水平增高。
  結(jié)論:通過(guò)激活FPR受體,且與RXR受體,PPAR等的協(xié)同作用下,Aβ可誘導(dǎo)星膠ABCA1和ABCG1表達(dá)增加,進(jìn)而有助于增加星膠對(duì)神經(jīng)元膽固醇的供應(yīng),以彌補(bǔ)Aβ對(duì)神經(jīng)元膽固醇合成的

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