胰腺癌遺傳性相關(guān)基因BRCA2和PALB2 SNP分析的初步研究.pdf

1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文引言引言胰腺癌是目前已知的惡性度最高的實體腫瘤之一，其5年生存率僅4%，中位生存期不到6個月。近20年來胰腺癌的發(fā)病率在我國大城市中大幅度增長，上海市胰腺癌發(fā)病率和死亡率分別從腫瘤順位第10位上升至第8位和第6位。在吸煙、空氣污染、生活壓力、慢性疲勞和高蛋白、高脂肪飲食等因素的聯(lián)合作用下，至2008年上海市胰腺癌的發(fā)病率已上升至10／10萬，遠(yuǎn)高于全國胰腺癌平均發(fā)病率(5.1／10萬)【1】。除環(huán)境因素影響

2、外，約5％10％的胰腺癌具有遺傳背景【2】，隨著對胰腺癌遺傳基因研究的深入，以及遺傳學(xué)和流行病學(xué)資料的積累，遺傳性致癌基因突變引起胰腺癌的情況日益引起重視。BRCA2（BreastCancer2）基因是一種以常染色體顯性方式遺傳，不完全外顯的腫瘤抑制基因，BRCA2蛋白在DNA損傷后的細(xì)胞應(yīng)答和基因完整性的維持方面起重要作用。據(jù)最近幾年的文獻(xiàn)報道，BRCA2在5%的散發(fā)性胰腺癌病例中發(fā)生改變，在某些胰腺癌群集家族中此種基因突變高達(dá)17%

3、【2】，遺傳有BRCA2突變基因的個體患胰腺癌的風(fēng)險增加34倍，這使得BRCA2成為迄今為止發(fā)現(xiàn)的由遺傳缺陷所致胰腺癌中最常見的基因【3】。另一種與BRCA2密切相關(guān)的PALB2(PartnerlocalizerofBRCA2)基因在DNA雙鏈的斷裂修復(fù)中起作用，是最近用外顯子測序方法證實的胰腺癌新的易感基因。PALB2基因編碼蛋白是輔助BRCA2固定在細(xì)胞核結(jié)構(gòu)上的必要組分，此蛋白與BRCA2編碼蛋白結(jié)合和共區(qū)域化，對BRCA2蛋白的

4、定位和積聚有穩(wěn)定作用，這種功能上的協(xié)同關(guān)系使得PALB2成為與BRCA2突變相關(guān)的癌癥，包括胰腺癌的候選易感基因。歐美的一些研究顯示一小部分（3.1%3.7%）家族性胰腺癌（所謂家族性胰腺癌，即除家族性腫瘤綜合征外一級親屬包括父母、子女和兄弟姐妹至少有2例胰腺癌）患者發(fā)生了PALB2基因的截斷突變（Truncatingmutation），其中大部分家族除胰腺癌外，亦有乳腺癌發(fā)生【45】。4上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文第一部分第一部分胰

5、腺癌相關(guān)基因BRCA2的SNP分析胰腺癌相關(guān)基因BRCA2的SNP分析1.1研究背景研究背景眾所周知，BRCA2基因突變可引起乳腺癌和卵巢癌，最近的研究表明，BRCA2突變亦可導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生。BRCA2位于13號染色體q12.3，全基因組DNA長約70kb，其中編碼區(qū)含10987bp，且富含AT（約64%）。BRCA2由27個外顯子組成，其中第11號外顯子長約4932bp，mRNA長約10.2kb，編碼的BRCA2蛋白含3418個氨基

6、酸。BRCA2基因是一種以常染色體顯性方式遺傳，不完全外顯的腫瘤抑制基因，該基因編碼的蛋白參與基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及DNA損傷特別是DNA雙鏈斷裂的識別【8】。在靜止期的細(xì)胞中檢測不到該基因的轉(zhuǎn)錄，在快速增殖的細(xì)胞中BRCA2mRNA的表達(dá)明顯增多，并且表現(xiàn)出細(xì)胞周期依賴性，在G0期和G1期是低的，在G1S期分界時達(dá)到高峰，這些結(jié)果表明BRCA2對于細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)有著重要作用。根據(jù)最近幾年的文獻(xiàn)報道，BRCA2在5%的散發(fā)性胰腺癌病例中

7、發(fā)生改變，在家族性胰腺癌中其突變率達(dá)515%【9】。Ashkenazi猶太人因BRCA2缺陷基因而發(fā)生胰腺癌的幾率高于其他種族，這一群體中的胰腺癌患者通常有BRCA2基因6174位T缺失，此突變占Ashkenazi猶太人總數(shù)的1%【10】。Murphy等研究表明【11】，在所研究的胰腺癌群集家族中，12%的家族發(fā)生11號外顯子上6672位T插入或6819位TG缺失的框移突變。本研究收集我院胰腺癌患者血標(biāo)本進(jìn)行SNP檢測，以了解BRCA2