新型脂肪酰胺水解酶抑制的設(shè)計(jì)、合成和活性評(píng)價(jià).pdf

1、脂肪酰胺水解酶(FAAH)是一種內(nèi)膜酰胺信號(hào)家族蛋白酶，它是生物體內(nèi)許多具有生物活性的脂肪酰胺信使脂質(zhì)分子(FAAs)的主要催化水解代謝酶。FAAH活性抑制即可以使體內(nèi)內(nèi)源性脂肪酰胺水平升高，達(dá)到鎮(zhèn)痛、抗炎、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)機(jī)能的目的，在過去數(shù)十年間，具有FAAH抑制活性的大量化合物也得到報(bào)道，但是到目前為止，還沒有成功上市的FAAH抑制劑，關(guān)鍵的原因就在于其選擇性與抑制效率無法兼顧，因此新型的FAAH抑制劑需要被研究合成。
　　 本論

2、文通過已發(fā)表的FAAH酶抑制劑的結(jié)構(gòu)和活性構(gòu)建的藥效團(tuán)模型，然后用此藥效團(tuán)模型對(duì)部分ZINC數(shù)據(jù)庫粗篩，通過與FAAH酶的分子對(duì)接，對(duì)粗篩所獲得的小分子化合物的活性進(jìn)行打分評(píng)價(jià)并參考已發(fā)表的FAAH抑制劑結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出兩端具有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，中間以含有酯鍵或酰胺鍵的碳鏈進(jìn)行連接的母核結(jié)構(gòu)，最終合成了2-氧代苯并吡喃-7-酯類，4-苯甲?；?苯基-酰胺類，苯并咪唑-2-酰胺類，1-(2-苯氧基-乙?；?-吡咯烷-3-羧酸這四類27個(gè)化合物。通過

3、體外FAAH酶抑制活性實(shí)驗(yàn)檢測這些化合物抑制FAAH酶的活性。主要工作如下:
　　 1.本論文設(shè)計(jì)合成了27種化合物，并利用質(zhì)譜、核磁氫譜、核磁碳譜對(duì)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定;利用熔點(diǎn)測試儀對(duì)化合物的純度進(jìn)行了鑒定;利用旋光測定儀對(duì)化合物的光學(xué)活性進(jìn)行了鑒定。
　　 2.將已獲得的27種化合物進(jìn)行體外酶活實(shí)驗(yàn)檢測，結(jié)果表明27種化合物均有較好的抑酶活性，化合物W8、W23和W37的酶抑制活性尤其明顯。化合物W8、W23和W3