乳腺浸潤性導管癌中ESM-1的表達與VEGF-D的表達、淋巴管生成及淋巴結轉移之間的關系.pdf

1、背景和目的：
　　淋巴結轉移是乳腺癌最常見的轉移途徑,在臨床工作中淋巴結是否轉移對乳腺癌臨床治療的選擇和判斷預后具有重要意義。隨著淋巴管內皮細胞分子標記物相繼被發(fā)現(xiàn),特別是D2-40等一批特異性較強的標記物出現(xiàn),目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中淋巴管密度較正常組織明顯增加,并與腫瘤的浸潤、淋巴結轉移、預后等均有明顯關系。但淋巴管生成的原因、過程及分子機制尚不清楚。VEGF-C、D(血管內皮生長因子-C、D)是目前公認的主要淋巴管生成因子,兩

2、者與其受體VEGFR-3(血管內皮細胞生長因子受體-3)結合而發(fā)揮促淋巴管生成的作用。像腫瘤血管生成一樣,腫瘤淋巴管生成也需要多個腫瘤源性生長因子的相互作用。最近有學者在體外實驗及動物模型中都發(fā)現(xiàn)VEGFR-3途徑能誘導ESM-1(內皮特異性分子-1)的表達,同時ESM-1又在VEGFR-3介導的淋巴管增生途徑中扮演重要的角色[1]。在人類腫瘤中探討ESM-1與VEGFR-3途徑相關淋巴管生成和淋巴結轉移關系的研究很少,在人類乳腺癌中對

3、于ESM-1和VEGF-D,及其與淋巴管生成和淋巴結轉移相關性的研究國內外仍未見報道。
　　本實驗的目的是檢測108例乳腺浸潤性癌和20例乳腺纖維瘤組織中ESM-1與VEGF-D的表達,并用D2-40標記淋巴管內皮,并計數(shù)微淋巴管密度(LMVD),探討ESM-1,VEGF-D與淋巴管增生三者之間的關系,以及它們與乳腺浸潤性導管癌淋巴結轉移等臨床病理學指標之間的關系,以期為揭示淋巴管生成的機制提供線索,也為臨床防治乳腺浸潤性導管癌淋

4、巴結轉移尋求更好的途徑。
　　材料與方法：
　　(1)病例采集于汕頭大學第二附屬醫(yī)院病理科2006-01—2008-01期間女性乳腺浸潤性導管癌手術切除石蠟組織標本,入選病例術前均無放療史,有完整臨床病理資料,所有病例均經(jīng)病理檢查確診。年齡29～77歲,中位年齡44歲,TNM分期:Ⅰ期13例,Ⅱ期63例,Ⅲ期28例,Ⅳ期4例。有淋巴結轉移者56例,無淋巴結轉移52例,其中合并有遠處轉移者4例。入選的病例均無家族史。另外取20

5、例乳腺纖維瘤手術標本為對照組。
　　(2)應用免疫組織化學(IHC)SP法檢測D2-40標記的微淋巴管密度(LMVD)以及ESM-1、VEGF-D在乳腺浸潤性癌中的表達。
　　(3)應用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。
　　結果：
　　(1)ESM-1主要表達在腫瘤細胞的細胞質和少量細胞核中。在腫瘤組織特別是靠近癌巢的的脈管內皮細胞也可有少量表達。ESM-1在乳腺浸潤性導管癌組織中陽性表達率均顯著高

6、于對照組(74.7.3％vs10.0%,P<0.01)。
　　(2)VEGF-D主要表達在腫瘤細胞的細胞質和少量細胞核中,在正常乳腺組織中也可有少量表達;VEGF-D在乳腺浸潤性導管癌組織中陽性表達率均顯著高于對照組(64.8%vs15.0%,P<0.01)。
　　(3)經(jīng)卡方檢驗分析,在乳腺浸潤性導管癌中,ESM-1的陽性表達率與腫瘤的大小(P<0.01),淋巴結轉移相關(P<0.01)。與年齡,TNM分期,ER,PR,C

7、erbB-2等無關。
　　(4)乳腺浸潤性導管癌中VEGF-D的陽性表達率淋巴結轉移相關(P<0.01)。與年齡,腫瘤的大小,TNM分期,ER,PR,CerbB-2等無關。
　　(5)微淋巴管在癌組織中主要位于腫瘤邊緣區(qū),此處的微淋巴管管腔較大,數(shù)量較多,且部分微淋巴管內可見癌栓形成。而在腫瘤中心區(qū)的淋巴管管多被擠壓成條索狀;。腫瘤組織中LMVD要高于對照組(17.63±4.65vs5.80±1.11,T=11.21,P<0

8、.01)。
　　(6)經(jīng)Spearman等級相關分析,乳腺浸潤性導管癌中ESM-1與VEGF-D的表達呈顯著性相關(r=0.711,p<0.01)。LMVD與ESM-1(p<0.01)與VEGF-D(p<0.01)表達強度有顯著相關性。
　　結論：
　　(1)在乳腺浸潤性導管癌中ESM-1參與了腫瘤相關的淋巴管增生,淋巴結轉移以及腫瘤增殖等過程。
　　(2)在乳腺浸潤性導管癌中,ESM-1的表達與VEGF-D表達

9、相關。VEGF-D可能通過激活VEGFR-3從而上調ESM-1的表達。在本實驗中,LMVD能隨著ESM-1表達增強而增加,結合以往研究,提示在人體乳腺浸潤性導管癌中,ESM-1參與了淋巴管增生,可能是通過正反饋的形式參與VEGF-D/VEGFR-3相關淋巴管增生。
　　(3)ESM-1不僅在體外實驗和動物非腫瘤模型中是淋巴管的增生的一個關鍵步驟,在人體腫瘤中ESM-1同樣參與了淋巴管的增生和淋巴道轉移。越來越多的證據(jù)表明ESM-1