伊馬替尼類似物及冬凌草甲素衍生物的合成與活性研究.pdf

1、第一部分:伊馬替尼類似物的合成與活性研究甲磺酸伊馬替尼作為第一個(gè)分子靶向治療的抗腫瘤藥物,在治療慢性粒細(xì)胞性白血病上取得了巨大成功。但是隨著臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大和時(shí)間的推移,其治療費(fèi)用昂貴及耐藥現(xiàn)象也逐漸顯現(xiàn)。為了開發(fā)新型的BCR-ABL激酶抑制劑,本課題通過藥物化學(xué)合理設(shè)計(jì)和Discovery Studio藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的輔助,我們?cè)O(shè)計(jì)了12種結(jié)構(gòu)全新、未見報(bào)道的伊馬替尼類似物。應(yīng)用慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株K562,對(duì)類似物的活性做了檢測(cè),

2、發(fā)現(xiàn)在12種類似物中,PAP5有相對(duì)較好的活性,其IC50在6μM左右。我們對(duì)伊馬替尼類似物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn),抗腫瘤活性較好的伊馬替尼類似物應(yīng)有以下幾點(diǎn)特征:整個(gè)分子結(jié)構(gòu)要在同一個(gè)平面上;尾端的小分子胺需要有兩個(gè)氫鍵受體;苯胺嘧啶和酰胺鍵需要保留。伊馬替尼類似物的合成和活性研究,為新型BCR-ABL激酶抑制劑的開發(fā)提供了有益的借鑒。第二部分:7,14-丙縮酮冬凌草甲素衍生物的活性研究我們通過化學(xué)半合成的方法,對(duì)冬凌草甲素(O