無抗藥性抗癌藥物伊馬替尼衍生物的分子設計與合成.pdf

1、尼羅替尼(Nilotinib)，商業(yè)名Tasigna，屬于伊馬替尼的衍生物，是根據(jù)伊馬替尼結構基礎開發(fā)出的一種第二代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，被廣泛應用于治療伊馬替尼抗藥的慢性脊髓性白血病，具有較好的療效以及特殊的分子靶向性。
　　 在本研究中，設計了一條經(jīng)濟、易于操作的合成路線、并且對路線進行了改進，以對甲基苯甲酸為起始原料，經(jīng)歷硝化、還原、環(huán)合、C-N偶聯(lián)、親核取代、親電取代等10步成功制得目標產(chǎn)物尼羅替尼。并對反應中的部

2、分步驟進行了優(yōu)化，提高了部分步驟的產(chǎn)率。
　　 在合成工作之外，針對伊馬替尼出現(xiàn)的抗藥性，運用De Novo從頭設計，對尼羅替尼結構進行改造，生成89個化合物結構，并通過分子對接打分選出其中前幾位化合物，希望能夠設計出和尼羅替尼類似的具有良好藥效和抗耐藥性的化合物。
　　 對選定的第三代酪氨酸激酶抑制劑，運用遺傳算法和多元線性回歸，建立了經(jīng)典結構-活性構效關系模型(2D-QSAR)，對第三代TKI的活性和結構關系進行了研