甲磺酸伊馬替尼片的開(kāi)發(fā).pdf

1、背景及目的：
　　甲磺酸伊馬替尼片(Imatinib mesylate tablet)是一種小分子靶向抑制劑，用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急變期和不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的成人患者。甲磺酸伊馬替尼由瑞士諾華公司2001年在美國(guó)首研上市，作為腫瘤的首個(gè)靶向治療藥物面世開(kāi)創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的新時(shí)代，目前已經(jīng)在全球90多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，美國(guó)、歐盟和其它國(guó)家還批準(zhǔn)

2、甲磺酸伊馬替尼片用于胃腸基質(zhì)瘤患者的治療。2005年進(jìn)口到中國(guó)，中文商品名是格列衛(wèi)。
　　本研究旨在，按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)法規(guī)的要求對(duì)甲磺酸伊馬替尼片的處方和制備工藝進(jìn)行研究，通過(guò)小試研究、中試研究、生產(chǎn)放大研究，確定合理的處方和制備工藝，固化各項(xiàng)工藝參數(shù)，開(kāi)發(fā)出與原研藥具有相同質(zhì)量的甲磺酸伊馬替尼片，實(shí)現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼片的可工業(yè)化生產(chǎn)。
　　方法：
　　1、小試研究:對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析研究，對(duì)甲磺酸伊馬替尼的理化性質(zhì)分析

3、研究，確定主要的輔料種類，進(jìn)行輔料相容性試驗(yàn)，篩選出適用的輔料;對(duì)格列衛(wèi)進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)定四個(gè)介質(zhì)條件下的溶出曲線，作為基礎(chǔ)參比數(shù)據(jù);進(jìn)行小試處方篩選，選擇合適的輔料配比和工藝，使甲磺酸伊馬替尼片小試產(chǎn)品的溶出曲線與格列衛(wèi)擬合，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
　　2、中試研究:在小試工藝處方的基礎(chǔ)上進(jìn)行中試放大，對(duì)粉碎、混合、制粒、總混、壓片、包衣的工藝參數(shù)進(jìn)行研究確定，并確定中試設(shè)備和場(chǎng)地，用中試產(chǎn)品與格列衛(wèi)進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比對(duì)比試驗(yàn)，并

4、進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察10天的研究，甲磺酸伊馬替尼片中試產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)與格列衛(wèi)一致。
　　3、生產(chǎn)放大研究:在中試放大的基礎(chǔ)上進(jìn)行生產(chǎn)放大，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，確定生產(chǎn)批的處方、制備工藝、各項(xiàng)工藝參數(shù)、設(shè)備、場(chǎng)地，對(duì)生產(chǎn)批的甲磺酸伊馬替尼片與格列衛(wèi)進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)與原研藥一致。對(duì)生產(chǎn)三批的產(chǎn)品進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察研究，驗(yàn)證處方工藝的可行性，并初步確定產(chǎn)品效期。
　　結(jié)果：
　　確定了生產(chǎn)放大規(guī)

5、模的處方、制備工藝、各項(xiàng)工藝參數(shù)、設(shè)備、場(chǎng)地，生產(chǎn)批的產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)與格列衛(wèi)一致。
　　處方:每70000片含:甲磺酸伊馬替尼8.37kg，微晶纖維素(Ⅰ)1.75kg，羥丙甲纖維素0.175kg，微晶纖維素(Ⅱ)0.7kg，交聯(lián)聚維酮1.96kg，二氧化硅0.088kg，硬脂酸鎂0.098kg，純化水910kg，包衣層含薄膜包衣預(yù)混劑(29F62341)，純化水2.6kg。
　　制備工藝及工藝參數(shù):取甲磺酸伊馬替尼，用萬(wàn)

6、能粉碎機(jī)粉碎，篩網(wǎng)目數(shù)為100目，粉碎后稱取處方量，備用;粉碎過(guò)篩后的甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別稱取處方量備用;將甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素(Ⅰ)、羥丙甲纖維素同置濕法混合制粒機(jī)中，混合10min，攪拌轉(zhuǎn)速為低速檔，剪切轉(zhuǎn)速為低速檔;在混合制粒機(jī)中邊攪拌邊加入純化水制軟材，純化水加入量為910ml，攪拌轉(zhuǎn)速為低速檔，加完后，開(kāi)啟剪切，高速檔，時(shí)間2～5min。出料后，置20目篩搖擺式制粒

7、機(jī)中制粒;濕顆粒置60℃熱風(fēng)循環(huán)干燥箱中干燥，至水分為2.5％以下時(shí)停止;干燥完的顆粒取出，用搖擺制粒機(jī)24目篩整粒;整粒后的顆粒，加入交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素(Ⅱ)和二氧化硅，同置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合，轉(zhuǎn)速為9rpm，時(shí)間為20min，然后加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混合15min，出料;對(duì)總混粉取樣，測(cè)定其中甲磺酸伊馬替尼含量，計(jì)算理論片重;將上述總混粉用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，Φ9mm圓形雙凹沖模，控制平均片重為理論片重±3％，硬度50-70N; B

8、G-80D型包衣機(jī)包衣，進(jìn)風(fēng)溫度55～60℃，出風(fēng)溫度40～50℃，鍋體轉(zhuǎn)速6～8rpm，包衣增重2～4％;用鋁塑包裝機(jī)進(jìn)行泡罩包裝，每板10片;泡罩板外套復(fù)合膜袋。
　　結(jié)論：
　　(1)原研為β晶型，制備了α晶型的原料，本品片劑與原研品質(zhì)量一致的效果，避開(kāi)了專利保護(hù)。
　　(2)解決了載藥量大、外加輔料多，制備困難的難題。
　　(3)潤(rùn)濕劑為水，避開(kāi)了乙醇制粒，避免了基因毒性雜質(zhì)甲磺酸乙酯的生成。