鹽酸甲氧氯普胺注射液的研制.pdf

1、用甲氧氯普胺原料藥制得鹽酸甲氧氯普胺晶體，參照注射液的配制標(biāo)準(zhǔn)，制成動(dòng)物專(zhuān)用的胃腸動(dòng)力藥物——鹽酸甲氧氯普胺注射液，并對(duì)其進(jìn)行安全性實(shí)驗(yàn)，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)。 1.鹽酸甲氧氯普胺晶體的制備：通過(guò)3種不同的工藝對(duì)比分析，篩選出最佳生產(chǎn)工藝，將甲氧氯普胺溶于10％濃度的鹽酸溶液，置于搖床上振蕩4h，于25℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中40min，于干燥室中風(fēng)干6h，獲得略顯黃色的晶體，該晶體極易溶于水。并按藥典所述方法進(jìn)行鑒定，在2

2、77nm處吸光度良好。 2.鹽酸甲氧氯普胺注射液的制備及質(zhì)量考察：按注射液的常規(guī)配制方法配制鹽酸甲氧氯普胺注射液，并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量考察，平均回收率100.13％，變異系數(shù)0.56％，重復(fù)性檢驗(yàn)含量99.73％，變異系數(shù)0.58％，無(wú)菌檢查陰性，在1～10μg/ml濃度范圍內(nèi)與吸光度呈良好的線性關(guān)系：A=0.0339C+0.0142，R2=0.9954。 3.鹽酸甲氧氯普胺注射液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：光加速實(shí)驗(yàn)10d，外觀性狀、含量未

3、見(jiàn)明顯變化，只是溶液顏色略顯黃色；加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)12個(gè)月，外觀性狀、含量無(wú)明顯變化，長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)初步確定有效期27個(gè)月；經(jīng)典恒溫實(shí)驗(yàn)結(jié)果為1gK=11.73-5060.9/T，得出t1/10=2.15，暫定有效期為2.15年。 4.鹽酸甲氧氯普胺注射液穩(wěn)安全性實(shí)驗(yàn)：熱原實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陰性，刺激性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)肌肉有輕微刺激作用，血管刺激不明顯，溶血實(shí)驗(yàn)陰性，急性毒性實(shí)驗(yàn)得LD50為409.64mg/kg，全部死亡的最低劑量為8

4、00mg/kg，約為正常劑量的100倍。 5.鹽酸甲氧氯普胺注射液藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)：以鹽酸甲氧氯普胺注射液為實(shí)驗(yàn)組，乙酰膽堿為陽(yáng)性對(duì)照組，采用四道生理記錄儀記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)組小腸蠕動(dòng)的頻率和幅度分別由正常的4.32周期/min和4.1mm增加到4.95周期/min和7.5mm，對(duì)照組小腸蠕動(dòng)的頻率和幅度分別由正常的4.13周期/min和4.2mm增加到5.16周期/min和9.8mm。采用營(yíng)養(yǎng)性半固體糊灌胃法研究了鹽酸甲氧氯普胺注射

5、液促進(jìn)胃排空和腸推進(jìn)的效果。結(jié)果小鼠胃內(nèi)殘留率(％)由29.88±5.15降為16.11±3.76，小腸推進(jìn)率(％)由63.63±4.26升為77.31±4.12。實(shí)驗(yàn)表明鹽酸甲氧氯普胺注射液能明顯促進(jìn)胃排空和腸推進(jìn)。 6.鹽酸甲氧氯普胺注射液藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)：以高效液相色譜法在6只家兔體內(nèi)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，流動(dòng)相為甲醇：0.05mol/L磷酸二氫胺(pH值3.1)50:50，流速1ml/min，柱溫45℃，檢測(cè)波長(zhǎng)λ=277nm，進(jìn)樣

6、量50μl，采用乙腈沉淀血漿蛋白測(cè)得鹽酸甲氧氯普胺峰面積(Y)對(duì)藥物濃度(X)進(jìn)行線性回歸得出回歸方程：y=0.0009x+0.0582，r=0.9877。得出最佳動(dòng)力學(xué)方程為C=1240.79e79235t+49.8769e-03176t，半衰期(t1/2)為3.1928±0.1064h，體清除率CLB為2.8334±0.0087L/h，藥物總表觀分布容積Vd值為3.3945±0.3365L，表明鹽酸甲氧氯普胺注射液代謝較快。