抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的溯源性研究.pdf

1、抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是抗生素質(zhì)量分析中使用的實(shí)物對(duì)照，是保證抗生素藥品質(zhì)量的關(guān)鍵，其量值必須準(zhǔn)確可靠，即具有溯源性。雖然標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在標(biāo)定過程中向國(guó)際基本單位的溯源是最終確定藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的量值和量值傳遞的基礎(chǔ)，但現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)并不能完全實(shí)現(xiàn)對(duì)每個(gè)化學(xué)對(duì)照品、生物標(biāo)準(zhǔn)品都直接溯源至國(guó)際單位，為實(shí)現(xiàn)溯源這一目標(biāo)，我們針對(duì)抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制過程中的定值和選材這兩個(gè)重要環(huán)節(jié)，將核磁定量法應(yīng)用到標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值中，探討核磁定量方法的可行性；分析頭孢

2、菌素類抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的理化性質(zhì)，建立頭孢菌素類抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料選擇的指導(dǎo)原則。 在對(duì)抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值研究中，首先采用核磁定量法和質(zhì)量平衡法兩種不同原理的方法，對(duì)鹽酸頭孢唑蘭基準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)定，確定其量值，驗(yàn)證量值的準(zhǔn)確性，歸納總結(jié)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值的一般方法。同時(shí)針對(duì)國(guó)產(chǎn)鹽酸頭孢唑蘭比旋度普遍不在日本藥典標(biāo)準(zhǔn)中間值的現(xiàn)象，對(duì)鹽酸頭孢唑蘭比旋度測(cè)定方法的準(zhǔn)確性進(jìn)行分析，通過對(duì)比旋度測(cè)定中的兩個(gè)影響因素(溶劑和樣品純度)的分析，發(fā)

3、現(xiàn)日本藥典的比旋度測(cè)定條件不能保證頭孢唑蘭以單一構(gòu)型存在，因此改進(jìn)了測(cè)定方法；通過圓二色譜、紫外光譜、質(zhì)譜、液核聯(lián)用、核磁碳譜等多種分析技術(shù)研究鹽酸頭孢唑蘭變構(gòu)現(xiàn)象，確定了鹽酸頭孢唑蘭兩種構(gòu)型的結(jié)構(gòu)。其次，采用核磁定量法對(duì)常見的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行定值，建立了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素核磁定量分析的一般方法，通過與質(zhì)量平衡法的標(biāo)定值和不確定度進(jìn)行比較，證明核磁定量法定值結(jié)果準(zhǔn)確可靠，可以作為質(zhì)量平衡法標(biāo)定的重要補(bǔ)充。第三，對(duì)不適合采用質(zhì)量

4、平衡法定值的紅霉素和琥乙紅霉素及部分純度相對(duì)較低的十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)行核磁定量分析，通過與質(zhì)量平衡法的測(cè)定結(jié)果及不確定度，或者與高效液相法(HPLC)的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較，進(jìn)一步評(píng)價(jià)了核磁定量方法的適用性：雖然十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的不同核磁定量峰的響應(yīng)因子不完全相同，但當(dāng)選擇適宜的定量峰，核磁定量法仍能得到準(zhǔn)確的標(biāo)定結(jié)果。核磁定量法為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定的值提供了新的思路。 在對(duì)頭孢菌素類抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的選材研究中，以頭孢硫脒和

5、頭孢呋辛鈉二個(gè)頭孢菌素為例：(1)通過對(duì)不同工藝生產(chǎn)的頭孢硫脒的外觀、晶型，結(jié)晶水等方面的研究，發(fā)現(xiàn)頭孢硫脒Ⅰ型結(jié)晶的熱穩(wěn)定性最好，對(duì)濕度和溫度變化不敏感，因此其化學(xué)穩(wěn)定性最好，據(jù)此確定了頭孢硫脒標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料選擇的理化指標(biāo)。在對(duì)不同晶型的頭孢硫脒化學(xué)穩(wěn)定性的研究中，對(duì)頭孢硫脒降解過程中的雜質(zhì)譜變化進(jìn)行分析，尋找雜質(zhì)的變化規(guī)律，確定雜質(zhì)的來源和主要雜質(zhì)的的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而確定表征頭孢硫脒對(duì)照品穩(wěn)定性的信號(hào)雜質(zhì)。(2)通過粉末X-射線衍射、掃描電