非諾貝特對(duì)胰島素分泌和胰島素敏感性影響的臨床與基礎(chǔ)研究.pdf

1、早在六十年代人們就注意到游離脂肪酸(Free fatty acid,FFA)對(duì)葡萄糖代謝的影響,Randle等人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出葡萄糖-脂肪酸循環(huán)(glucose-fatty acid cycle,Randle循環(huán))的假說(shuō).八十年代,Ferrannini等人證實(shí)FFA不僅能抑制肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和利用,還引起肝糖輸出的增加.九十年代,Grill等眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)慢性FFA水平升高及胰島β細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSI

2、S)障礙,胰島細(xì)胞出現(xiàn)脂性凋亡,再生能力減弱,從而提出"脂毒性"的概念.隨著研究深入,人們發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)在骨骼肌、心肌、肝臟等非脂肪組織內(nèi)的沉積也導(dǎo)致相應(yīng)器官的能量代謝障礙,從而擴(kuò)展了對(duì)脂毒性的認(rèn)識(shí),目前普遍認(rèn)為脂毒性是指FFA濃度增高或非脂肪組織內(nèi)脂肪含量增多,通過(guò)引起或加重胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和胰島β細(xì)胞功能損害,啟動(dòng)或促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)病,其主要作用部位為肝臟、肌肉和胰腺.盡管對(duì)脂毒性的具體機(jī)制尚未完

3、全明了,但脂毒性與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)的觀點(diǎn)已為多數(shù)學(xué)者所接受.針對(duì)脂毒性治療預(yù)防糖尿病發(fā)病的研究逐漸成為熱點(diǎn),有關(guān)的藥物研究尚不多,主要包括:噻唑烷二酮類、二甲雙胍、煙酸衍生物、釩類化合物、溴隱亭等,其中對(duì)噻唑烷二酮類的研究較為深入.噻唑烷二酮類藥物是過(guò)氧化物酶體增生激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR γ)激動(dòng)劑,PPAR是甾體激素受體超家族的新成員,與脂肪細(xì)胞

4、分化及脂類代謝關(guān)系密切,目前發(fā)現(xiàn)的PPAR家族有三個(gè)成員,即PPAR α、β、γ.PPAR α在肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和腎近曲小管上皮及胰島β細(xì)胞表達(dá)較高,PPAR γ主要存在于脂肪組織,PPAR β表達(dá)的組織特異性不明顯.不同的組織分布表明PPAR亞型具有不同的生物學(xué)作用,PPAR γ主要與脂肪細(xì)胞分化和能量?jī)?chǔ)存有關(guān),PPAR α則主要與脂類代謝有關(guān).噻唑烷二酮類是PPAR γ激動(dòng)劑,可能通過(guò)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化、促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存、抑制

5、脂肪分解并使脂肪重新分布等作用減輕脂毒性.貝特類藥物是高選擇性的PPAR α激動(dòng)劑,通過(guò)調(diào)節(jié)載脂蛋白及脂蛋白脂酶的表達(dá)降低血中TG的水平,同時(shí)可以上調(diào)細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)脂肪酸氧化代謝的酶的表達(dá),可能是理想的針對(duì)脂毒性的藥物之一.該研究擬對(duì)貝特類藥物防治脂毒性的作用進(jìn)行研究.目前關(guān)于人群中調(diào)脂治療能否預(yù)防2型糖尿病的研究報(bào)道極少,高甘油三酯血癥(HTG)患者是發(fā)生2型糖尿病的高危人群.該研究用微?；侵Z貝特(力平之)對(duì)正常糖耐量的HTG患者進(jìn)行調(diào)