長期酒精攝入對大鼠胰島素敏感性及肝臟胰島素信號傳導分子mRNA表達的影響.pdf

1、糖尿病已成為嚴重危害人類健康的三大疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織預計，到2025年全球糖尿病患者將達3億左右，我國也將有4000～6000萬糖尿病患者，糖尿病已成為我國的主要公共衛(wèi)生問題之一。近年來，越來越多的流行病學研究結果提示長期不同劑量飲酒對胰島素敏感性有著不同的影響：適量飲酒與胰島素敏感性增強及2型糖尿病發(fā)病危險降低有關，而長期過量飲酒與胰島素抵抗及2型糖尿病發(fā)病危險增加有關。實驗研究方面，也有類似的研究報道，適量飲酒可增強胰島素的敏

2、感性，過量飲酒降低胰島素敏感性，但至今仍缺乏系統(tǒng)的研究，其機理更不清楚。我國是酒的生產、消費大國，常年飲酒者酒精攝入量占總能量攝入的10％，從實驗角度研究酒精與胰島素敏感性的關系、探討其機理并為糖尿病預防提供參考成為刻不容緩的醫(yī)療課題。 胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)并且是啟動因素，貫穿于2型糖尿病的整個發(fā)生和發(fā)展過程中。胰島素抵抗的機理已成為研究的熱點，胰島素信號傳導分子、脂代謝、脂肪細胞分泌因子、炎性細胞因子等都被

3、認為與此有關，但是其中的詳細機理目前還不清楚。胰島素與靶細胞膜表面受體結合后發(fā)生一系列級聯(lián)反應，產生生物效應，這一過程中胰島素信號的有效傳導是先決條件，因此胰島素信號傳導途徑中關鍵分子的數(shù)量、功能異常已經(jīng)成為研究的重點。 糖尿病是多因素引起的以慢性高血糖為特征的代謝綜合癥，在體內糖代謝中，肝臟是一個重要的器官，它是攝取葡萄糖并合成、儲存糖原的主要器官，每Kg肝臟可儲存65g糖原，同時肝糖原是機體空腹狀態(tài)下血糖的重要來源，更是饑餓

4、狀態(tài)下糖異生的主要器官，在穩(wěn)定機體血糖中起著重要作用。肝臟是胰島素的三大靶器官之一，其對胰島素的敏感性降低是胰島素抵抗的重要因素之一；同時肝臟也是酒精代謝的主要器官，在研究酒精對胰島素敏感性影響機理的研究中有著重要作用。目前關于不同劑量酒精對肝臟中胰島素信號傳導分子的表達或功能影響的研究未見報道。 目的：本實驗將借鑒2型糖尿病病因學的研究進展，通過整體動物實驗研究不同劑量酒精攝入對雌、雄大鼠胰島素敏感性及肝臟組織胰島素受體及受體

5、后各信號傳導分子的影響，系統(tǒng)地研究酒精劑量對胰島素敏感性的影響，并在分子生物學水平揭示酒精攝入影響胰島素敏感性的分子機制，為有效預防2型糖尿病提供科學依據(jù)。 研究方法：本實驗以清潔級Wistar大鼠為研究對象，以灌胃方式給予不同劑量酒精建立飲酒模型，設立對照組及低、中、高劑量酒精組，每組雌雄各10只，攝入酒精劑量分別為0、1.0、2.0和3.3ml·(kg·bw)-1·day-1，每日經(jīng)灌胃一次給予。給予酒精18周后，進行口服葡

6、萄糖耐量試驗(oralglucosetolerancetest，OGTT)，第19周末，斷頭取血分離血清，測定空腹血糖(FPG)、空腹血胰島素(FIN)，計算胰島素抵抗指數(shù)(HomeostasisModelAssessment，HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FIN(mIU/L)]/22.5)、HOMA-β功能指數(shù)(HOMAβ-cellindex，HBCI=20×FINS/(FPG-3.5))作為反映胰島素敏感性、胰島β細胞功

7、能的指標。取肝組織經(jīng)HE染色后觀察普通病理學改變。分離大鼠肝組織，提取組織總RNA，通過逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)測定肝臟IR、IRS-1、IRS-2、PI3-K、GLUT-2mRNA的表達水平。通過觀察酒精對大鼠胰島素敏感性的影響以及酒精劑量與肝臟胰島素信號傳導分子mRNA表達水平及HOMA-IR之間的關系，探討酒精是否影響肝臟胰島素信號傳導分子mRNA表達水平以及這一變化與酒精引起的胰島素敏感性改變的關系。 研究結

8、果：整體動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，長期過量酒精攝入可使大鼠血糖升高、糖耐量受損、胰島素敏感性降低，表現(xiàn)為Ln(HOMA-IR)升高；同時可改變肝臟的病理結構，損傷胰島β細胞分泌功能，這與多數(shù)現(xiàn)有研究結果一致。另外，長期過量酒精攝入可以降低肝臟胰島素信號傳導分子mRNA表達水平，這種改變可能參與了過量酒精攝入導致的胰島素抵抗，提示酒精對肝臟胰島素信號傳導分子表達的影響可能是酒精影響胰島素敏感性的分子機理之一。酒精對胰島素敏感性的影響存在著性別差異