不對(duì)稱simmonssmith反應(yīng)合成s()2，2二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯

1、Athesis(dissertation)submittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterTheSynthesisofS()一2，2DimethylcyclopropaneCarboxylicAcidMethylEsterbyAsymmetricSimmons—SmithReactionBy：YanZhangSupervisor：AssociateProfessorZiliZhanAs

2、sociateProfessorXiaohuaShiChemicalTechnologyInstituteofChemicalEngineeringandEnergyApril2010摘要摘要S()2，2二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯是合成西司他丁的關(guān)鍵中間體，西司他丁是一種腎脫氫二肽酶抑制劑，其與亞胺培南復(fù)配的抗菌藥物——泰能在臨床上應(yīng)用廣泛。本文對(duì)不對(duì)稱合成S()2，2二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯的新工藝進(jìn)行了探索性研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)化了合成條件。首

3、先，在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上改進(jìn)了22二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯的合成工藝。以異戊烯酸為原料，經(jīng)酯化、烯鍵的環(huán)丙烷化兩步反應(yīng)得到2，2二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯。采用鋅銅齊一二碘甲烷做為環(huán)丙烷化試劑，通過(guò)單因素選優(yōu)法得到最佳反應(yīng)條件為：n(異戊烯酸甲酯)：，z(二碘甲烷)n(鋅銅齊III)=1：30：30；混合溶劑為V(二氯甲烷)：V(無(wú)水乙醚)=6：1；回流溫度下反應(yīng)9^。此路線步驟簡(jiǎn)單、成本較低、收率達(dá)到846％。其次，合成了三種SimmonsSmith

4、手性催化劑。以硝基苯磺酰氯和(R，R)1，2環(huán)己二胺為原料，在較溫和的條件下合成了對(duì)環(huán)丙烷化反應(yīng)具有不對(duì)稱催化作用的C2軸對(duì)稱手性催化劑，并優(yōu)化了合成條件。得出制備鄰、間、對(duì)位催化劑需要的最佳實(shí)驗(yàn)條件為：反應(yīng)溫度為室溫，最佳反應(yīng)時(shí)間2h，重結(jié)晶溶劑為V(二氯甲烷)：V(正己烷)=1：3；得到純度較高的手性催化劑，使鄰、間、對(duì)位手性催化劑的收率分別達(dá)到了750％、340％、761％。最后，通過(guò)不對(duì)稱SimmonsSmith反應(yīng)合成了S()

5、一2，2二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯粗品，研究了三種手性催化劑的催化活性、用量等因素對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生的影響。結(jié)果表明，對(duì)本體系，只有對(duì)位和間位催化劑具有構(gòu)型選擇性。進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，找出最佳反應(yīng)條件為：n(異戊烯酸甲酯)：，z(二碘甲烷)：，z(鋅銅齊III)：胛(pN02)=1：3O：30：01；回流溫度下反應(yīng)14h；溶劑為V(二氯甲烷)：V(無(wú)水乙醚)=6：1，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了定性分析，在此條件下，得到的粗品經(jīng)數(shù)字旋光儀檢測(cè)為右旋構(gòu)型。關(guān)鍵詞：S