阿斯美creat臨床研究

1、阿斯美CREAT臨床研究結(jié)果,,咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病最常見(jiàn)的臨床癥狀，唯一的癥狀或伴隨癥狀呼吸?？疲?5% 普通內(nèi)科：50%美國(guó)，成年人咳嗽患病率：14%-23%，是就診原因的首位，每年治療費(fèi)用超過(guò)10億美元,咳嗽的流行病學(xué),咳 嗽 反 射,Reynolds SM, et al. Trends in pharmacological sciences.2004;25(11):569-76.,咳嗽產(chǎn)生的原因與機(jī)制,,,刺激,,咳嗽受

2、體,,,,,,,RARs,SARs,C-fibres,,迷走神經(jīng),,運(yùn)動(dòng)神經(jīng),呼吸肌,,咳嗽,,咳嗽中樞（延髓）,咳嗽的發(fā)生過(guò)程： 各種刺激通過(guò)咳嗽受體、傳入神經(jīng)、興奮咳嗽中樞，咳嗽中樞發(fā)出沖動(dòng)通過(guò)傳出神經(jīng)作用于呼吸肌，引起咳嗽,咳嗽的分類和病因,,,,,中國(guó)咳嗽治療指南2009. 中華結(jié)核和呼吸雜志 .2009;32(6):407-413,亞急性咳嗽,咳嗽持續(xù)3周以上，但不足8周,感染后咳嗽(pos

3、t-infectious cough),定義：感冒急性呼吸道感染后,感染本身急性期癥狀消失,咳嗽仍然遷延不愈咳嗽持續(xù)3周以上，但不足8周，臨床表現(xiàn)刺激性干咳或咳少量白色黏液痰可以持續(xù)3～8周,甚至更長(zhǎng)時(shí)間X 線胸片檢查可無(wú)異常通常能自行緩解抗菌藥物治療無(wú)效,成人平均每年感冒2-4次，2-6歲兒童每年感冒約6次具有上呼吸道感染病史的患者，大約11-25%會(huì)發(fā)生感染后咳嗽。在流行季節(jié)，感染后咳嗽發(fā)生率可高達(dá)25-50%。,感染

4、后咳嗽的發(fā)病機(jī)制,尚不十分明確，目前認(rèn)為是由于上呼吸道或下呼吸道感染引起氣道炎癥伴或不伴短暫性氣道高反應(yīng)性所致。與病毒感染本身無(wú)直接關(guān)系。鼻后滴流呼吸道粘膜損傷呼吸道炎癥氣道高反應(yīng)性咳嗽敏感度增高由于感染引起的氣道非特異性炎癥，氣道上皮損傷脫落，上皮下感覺(jué)神經(jīng)暴露，粘膜充血水腫，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性介質(zhì)釋放，從而刺激咳嗽感受器。少數(shù)患者可能會(huì)存在短暫性氣道高反應(yīng)性。,第一代抗組胺藥的作用,抗組胺作用抑制炎癥細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)

5、抗膽堿能作用中樞鎮(zhèn)咳作用,,感染后咳嗽變應(yīng)性咳嗽UACS/PNDS,第二代抗組藥無(wú)效,感染后咳嗽－診斷,成人發(fā)病初期有明確的呼吸道感染癥狀，如流清鼻涕、打噴嚏、流淚、咽痛、咳嗽等感冒癥狀。感染急性期癥狀消退以后，咳嗽仍然遷延不愈，表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色粘液痰，時(shí)間持續(xù)3-8周X線胸片檢查無(wú)異常肺通氣功能正常，誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查正常排除其他引起咳嗽的病因。,感染后咳嗽－治療,感染后咳嗽常為自限性，通常能自行緩解。對(duì)于非

6、細(xì)菌感染引起的感染后咳嗽，抗菌藥物治療無(wú)效對(duì)一些慢性遷延性咳嗽可短期應(yīng)用中樞/周圍性鎮(zhèn)咳藥、抗組胺H1受體拮抗劑等（如阿斯美®） 治療措施抗組胺H1受體拮抗劑中樞性、外周性鎮(zhèn)咳藥吸入或者口服糖皮質(zhì)激素10～20 mg潑尼松(或等量其他激素) 3～7 天,阿斯美藥理作用1個(gè)藥物、4種成分、5大作用,阿斯美治療亞急性咳嗽作用更全面,那 可 丁,呼吸道粘膜損傷,,呼吸道炎癥,氣道高反應(yīng)性,咳嗽敏感度增高,作用于咳嗽

7、受體減弱刺激,氨 茶 堿,低濃度茶堿抗炎作用,炎性介質(zhì)釋放炎性細(xì)胞浸潤(rùn),暴露過(guò)多的快適應(yīng)刺激受體和C纖維末梢受體,氣道對(duì)非抗原性刺激物表現(xiàn)出過(guò)度的氣道收縮,甲氧那明,舒張支氣管平滑肌,咳嗽敏感度增高,H1受體拮抗劑，抗過(guò)敏,甲氧那明,,,,氨茶堿,,復(fù)方甲氧那明（阿斯美®）在感冒后咳嗽應(yīng)用的臨床研究（CREAT研究）Clinical Research in Cough by Compound Methoxyphe

8、namine after Cold Treated,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,主要內(nèi)容,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,試驗(yàn)背景,亞急性咳嗽最常見(jiàn)原因是感冒后咳嗽、細(xì)菌性鼻竇炎、哮喘等。當(dāng)感冒本身急性期癥狀消失后，咳嗽仍然遷延不愈，臨床上稱之為

9、感冒后咳嗽。除了呼吸道病毒外，其他呼吸道感染亦可能導(dǎo)致此類咳嗽?！?009年新版咳嗽指南”統(tǒng)稱為感染后咳嗽（post-infectious cough）。目前對(duì)感冒后咳嗽的發(fā)病機(jī)制及本質(zhì)尚不清楚，但臨床上確實(shí)存在這類患者，而且極為常見(jiàn)。,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,試驗(yàn)背景,引起感冒的常見(jiàn)病毒有：鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流病毒

10、、呼吸道合胞病毒等，其中以鼻病毒和冠狀病毒最為常見(jiàn)。由于感冒后咳嗽發(fā)生在感冒癥狀消失后，因此感冒后咳嗽與病毒感染本身無(wú)直接關(guān)系：而可能是由于感染引起的氣道非特異性炎癥。氣道上皮損傷脫落。上皮下感覺(jué)神經(jīng)暴露。粘膜充血水腫。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性介質(zhì)釋放，從而刺激咳嗽感受器。少數(shù)患者可能會(huì)存在短暫性氣道高反應(yīng)性。,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿

11、介明等,試驗(yàn)背景,復(fù)方甲氧那明為氨茶堿、那可丁、甲氧那明、撲爾敏四成份的復(fù)方制劑。臨床主要用于支氣管哮喘和喘息性支氣管炎，以及其他呼吸系統(tǒng)疾病引起的咳嗽、咳痰、喘息等癥狀的治療。1984年在國(guó)內(nèi)上市，商品名為阿斯美。 復(fù)方甲氧那明在國(guó)內(nèi)上市已有25年之久，在臨床用于治療哮喘及COPD已得到廣泛的運(yùn)用。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)復(fù)方甲氧那明用于感冒后咳嗽的大規(guī)模多中心臨床驗(yàn)證資料。本研究旨在探討第一三共制藥（上海）有限公司生產(chǎn)的復(fù)方甲氧那明（

12、阿斯美®）治療感冒后咳嗽的有效性和安全性。,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,研究單位,研究委員會(huì)：上海市第一人民醫(yī)院：周新教授 上海市華東醫(yī)院：瞿介明教授 上海市瑞金醫(yī)院：鄧偉吾教授，萬(wàn)歡英教授臨床研究參加單位：交通大學(xué)上海第一人民醫(yī)院復(fù)旦

13、大學(xué)上海市華東醫(yī)院 交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院 同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院 杭州市第一人民醫(yī)院 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院申辦單位： 第一三共制藥（上海）有限公司CRO公司： 上海深久醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,研究設(shè)計(jì),復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》

14、2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,研究設(shè)計(jì),復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,臨床研究流程圖,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,入選標(biāo)準(zhǔn),入選標(biāo)準(zhǔn),排除標(biāo)準(zhǔn),,門診或住院患者，年齡在15~70歲之間，男女不限。感冒后咳嗽的病人（亞急性病人）

15、，入選時(shí)咳嗽評(píng)分≥2。心率、血壓、血常規(guī)正常且X線胸片無(wú)明顯異常。育齡期女性在試驗(yàn)期間采取有效的避孕措施。同意參加本試驗(yàn)并愿意簽署知情同意書(shū)。,年齡＞70歲或＜15歲患者。本人或父母、兄弟姐妹中有過(guò)敏體質(zhì)者,有藥物過(guò)敏既往史者，對(duì)鹽酸甲氧那明，那可丁，氨茶堿，馬來(lái)酸氯苯那敏有過(guò)敏史的患者。發(fā)熱、合用抗生素者。有以下疾病者：心臟疾患、高血壓患者、青光眼、排尿困難者。孕婦或有可能妊娠的婦女，其他研究者認(rèn)為不適合入選本研究的患

16、者。,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,試驗(yàn)結(jié)果,受試者入組、脫落剔除情況描述及分析：,SS：安全性數(shù)據(jù)集 FAS：全分析人群 PP：符合方案集,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,受試者入組前基本資料：,試驗(yàn)結(jié)果,,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效

17、性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,試驗(yàn)結(jié)果,入選時(shí)受試者實(shí)驗(yàn)室檢查情況：,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,治療前后癥狀和體征評(píng)分比較 -PP,P<0.001,P<0.001,P<0.001,治療前后咳嗽評(píng)分比較（n=394）,咳嗽評(píng)分（分）,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽

18、的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,咳嗽總評(píng)分每日變化情況及與治療前的比較-PP,咳嗽總評(píng)分（分）,療 效,,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,日間咳嗽評(píng)分每日變化情況及與治療前的比較-PP,療 效,,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》20

19、11年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,夜間咳嗽評(píng)分每日變化情況及與治療前的比較-PP,療 效,,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,療 效,治療前及治療開(kāi)始后患者每日體溫變化情況及比較-PP,體溫變化（℃）,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,療

20、效,治療結(jié)束時(shí)臨床療效情況統(tǒng)計(jì)-PP,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,治療結(jié)束時(shí)臨床療效情況統(tǒng)計(jì)-PP,病例數(shù)（例）,臨床療效（n=355）,總有效率：90.10%,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,安全性分析,各不良事件發(fā)生率-SS,復(fù)方甲氧那明治療治

21、療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,安全性分析,各不良事件發(fā)生率-SS（續(xù)）,注：各不良事件發(fā)生率=頻次/總的例數(shù)，總的不良事件發(fā)生率=發(fā)生不良事件的例數(shù)/總例數(shù)。,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,安全性分析,納入安全性分析共422例，88例發(fā)生不良事件，發(fā)生率為20.85

22、%：其中眩暈34例（8.06%），惡心21例（4.98%），食欲不振18例（4.27%），心悸16例（3.79%）嗜睡12例（2.84%）, 皮疹9例（2.13%）, 口干5例（1.18%）。其他還有皮膚瘙癢，嘔吐等，發(fā)生率低于1%。不良反應(yīng)均為輕中度反應(yīng)，大部分未采取措施，患者自己緩解，少數(shù)患者經(jīng)減量或停藥后緩解。,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新

23、、瞿介明等,合并用藥,合并用藥情況-SS,有28例有合并用藥，占6.64%。合并用藥大部分為合并糖尿病、高血壓、高血脂等疾病治療需要用藥。,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,,小 結(jié),,,,,,,,,完全符合方案,咳嗽總評(píng)分,394例治療后痊愈221例，占56.09%顯效134例，占34.01%總有效率為90.10%,治療前4.17&#

24、177;1.03分治療后0.87±1.27分治療后咳嗽評(píng)分值與治療前相比均有顯著性差異，p<0.0001,咳嗽的起效時(shí)間：從用藥的第2天開(kāi)始，咳嗽的嚴(yán)重程度和總評(píng)分就有顯著變化。納入安全性分析共422例，88例發(fā)生不良事件，發(fā)生率為20.85%。其中眩暈、惡心、食欲不振、心悸、嗜睡、 皮疹、 口干發(fā)生率大于1%；不良反應(yīng)均為輕中度反應(yīng)，大部分未采取措施，患者自己緩解，少數(shù)患者經(jīng)減量或停藥后緩解。,復(fù)方甲氧那明治

25、療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明等,阿斯美治療感冒后咳嗽臨床療效顯著，起效時(shí)間快：顯效134例，占34.01%，總有效率為90.10%。起效時(shí)間快，用藥第2天開(kāi)始咳嗽癥狀明顯減輕。不良反應(yīng)輕，可自行緩解，值得在臨床上推廣。,結(jié) 論,復(fù)方甲氧那明治療治療感染后咳嗽的有效性和安全性多中心臨床研究，《國(guó)際呼吸雜志》2011年12月第31卷23期，周新、瞿介明