卡培他濱(希羅達(dá)_在進(jìn)展期結(jié)直腸癌中的治療進(jìn)

1、卡培他濱?(希羅達(dá))在進(jìn)展期結(jié)直腸癌中的治療進(jìn)展Xeloda單藥:結(jié)直腸癌一線治療藥物世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)為進(jìn)展期結(jié)直腸癌一線治療藥物美國NCCN指南推薦為單藥一線治療英國NICE將其列入結(jié)直腸癌的臨床指南中并評價：希羅達(dá)至少與現(xiàn)有治療同樣有效但使用更方便費用更低NCCN:美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NationalComprehensiveCancerwk)NICE:英國國家臨床推薦治療方案研究所(NationalInstituteofClinic

2、alExcellence)單藥一線治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌:XelodavsMayo方案二項歐美III期國際開放RT:n=1207方案：Xeloda:125021421dvsMayo:LV20→bolus5FU425dl–528d療效：Xeloda(n=603)5FULV(n=604)PRCR(%)26(2230)17(1420)0.0002P值曾AC2190.05轉(zhuǎn)移肝2617肺3310單個3824多個2215MTTP(mo)4.64.7M

3、OS(mo)12.912.8安全性好：5FU常見SE↓FNPSE住院少；SE減量少IRCPauloM.Etal.JClinOncol19:22822292.?2001byOXeloda比較靜脈滴注5FU1deGramontAetal.JClinOncol199715:808–152KhneCHetal.JClinOncol200321:3721–283MetaAnalysisGroupCancer.JClinOncol199816:30

4、1–84TwelvesC.EurJCancer200238(Suppl.2):S15–S20Xeloda單藥:作為輔助化療的依據(jù)在MCRC令人信服的臨床依據(jù)(Xeloda:Mayo=25.7%:16.7%n=1207)Xeloda能替代5FU用在輔助化療方案優(yōu)勢:口服方便安全性好病人依從性增加門診治療節(jié)約費用希羅達(dá)?對比注射5FULV輔助治療結(jié)腸癌的III期多中心臨床研究(XACT研究)TwelvesCetal.ProcAmSocCli

5、nOncol200322:294(Abst1182)希羅達(dá)?對比注射5FULV輔助治療結(jié)腸癌的III期多中心臨床研究方案設(shè)計：162個臨床中心的1987例患者入組所有的患者均為Dukes’C結(jié)腸癌患者治療:Xeloda:2500mgm2.d14d休7d每三周為1療程Mayo:LV20mgm25FU425mgm2dl–5每4周1療程；治療共24周入組時間:1198～1101主要目的無疾病生存期?5FULV次要目的總生存率安全性生活質(zhì)量衛(wèi)生

6、經(jīng)濟學(xué)和在指定實驗室測定的生化指標(biāo)希羅達(dá)?對比注射5FULV輔助治療結(jié)腸癌的III期多中心臨床研究患者基礎(chǔ)資料TwelvesCetal.ProcAmSocClinOncol200322:294(Abst1182)p0.001?LabatyvalueXeloda輔助化療:比Mayo組具有更好的安全性治療相關(guān)不良反應(yīng)(所有級別)腹瀉口腔炎HFS中性白細(xì)胞↓惡心脫發(fā)嘔吐100806040200Xeloda(n=993)5FULV(n=974)

7、NowackiMetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S326(Abst1089)病人(%)腹瀉口炎HFS中性白細(xì)胞減少癥?惡心白細(xì)胞減少性嘔吐發(fā)熱敗血癥Patients(%)80706050403020100p0.001?LabatyvalueNowackiMetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S326(Abst1089)Xeloda輔助化療:比Mayo組具有更好的安全性(34級不良反應(yīng))

8、安全性結(jié)果:明顯減少腹瀉惡心嘔吐口炎脫發(fā)等毒副作用34級中性白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和敗血癥早期嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低提高老年性患者治療安全性延長治療持續(xù)時間常見不良反應(yīng)為手足綜合癥但多為III級而且通過停藥或劑量調(diào)整即可處理1有效率將于2004年發(fā)表1CassidyJetal.AnnOncol200213:566–75結(jié)論初步的安全性評估結(jié)果顯示Xeloda輔助化療結(jié)直腸癌較Mayo方案具有更好的安全性病人更易耐受初步的臨床療效的

9、資料預(yù)計在2004年公布如果臨床療效結(jié)果支持口服Xeloda藥物加上其副作用較少服用方便希羅達(dá)將成為結(jié)直腸癌輔助化療的很好選擇.Xeloda可在聯(lián)合化療中取代5FULV靜脈推注5FULV并不合理靜脈滴注5FULV較好但不方便不舒適費時CVA并發(fā)癥Xeloda模擬連續(xù)靜脈滴注5FU與OxaIri聯(lián)合有理論基礎(chǔ)一.希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌奧沙利鉑可上調(diào)結(jié)直腸異種腫瘤移植瘤內(nèi)TP活性TP=thyinephosphylasep0.0

10、5vscontrol7daysafteroxaliplatinadministration對照Oxaliplatin5mgkgOxaliplatin10mgkgOxaliplatin15mgkgTP活性(unitsmgprotein)SawadaNetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst303)XELOX在人結(jié)直腸癌移植瘤模型上具有協(xié)同作用對照卡培他濱(23MTD)奧沙利鉑(23MTD)卡培他濱奧沙利

11、鉑(23MTD)10510.50.111121314151給藥天數(shù)腫瘤體積變化(cm3)SawadaNetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst303)p0.05vsbothsingleagents卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的一線治療:一項國際性多中心II期研究的結(jié)果ChrisTwelvesCancerResearchCampaignDepartmentofMedicalOn

12、cologyUniversityofGlasgowBeatsonOncologyCenterGlasgowUKXELOX一線治療MCRC:方案設(shè)計(n=96)Oxaliplatin130mgm2(2hourinfusion)Xeloda1000mgm2twicedailyDay采用I期臨床結(jié)果推薦劑量1男女(%)=6436中位年齡=64y228%病人既往接受過(新)輔助化療入選時間從2000年7月到2001年2月29%的病例在停用奧沙利

13、鉑后繼續(xù)接受卡培他濱的單藥治療Day1(pm)–15(am)Rest181521第22天重復(fù)1DazRubioEetal.AnnOncol200213:558–652SawadaNetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst303)療效:有效率病例數(shù)(%)95%CIWHO標(biāo)準(zhǔn)XELOX亞組分析:有效率Patients(%)80604020050總有效率肝肺YesNo￡80806060轉(zhuǎn)移灶(新)輔助化療K

14、PS年齡555561565560546053SawadaNetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst303)疾病進(jìn)展時間7.120%的病人發(fā)生治療相關(guān)性毒副反應(yīng)(所有級別)感覺惡心腹瀉疲乏手足神經(jīng)性口炎神經(jīng)病變嘔吐無力綜合征疼痛級級病例(%)生存情況和隨訪最后一例病人入選后7個月以及試驗開始后15個月尚未到中位生存期22例病人仍在接受試驗性治療34例病人疾病尚未有進(jìn)展2003O公布最新結(jié)果:中位生存期1

15、9.5月中位無疾病進(jìn)展生存期7.6月穩(wěn)定3月31%結(jié)論卡培他濱奧沙利鉑和FOLFOX4療效相似總有效率為55%，所有病例亞組均一致中位TTP目前為7.1個月中位生存期為19.5月安全性好研究顯示卡培他濱可替代5FU，成為治療結(jié)直腸癌的基本藥物XELOX與FOLFOX4有效率比較1SawadaNetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst303)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOnc

16、ol200322:252(Abst1009)3deGramontAetal.JClinOncol200018:2938–47XELOX比FOLFOX4有更好的安全性1SawadaNetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst303)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol200322:252(Abst1009)3deGramontAetal.JClinOncol200018:29

17、38–47JClinOncol.2003Apr121(7):130712.希羅達(dá)?聯(lián)合奧沙利鉑一線治療結(jié)直腸癌兩種不同給藥方案隨機多中心Ⅱ期試驗患者和方法：89名通過生化測定可評估的晚期結(jié)直腸癌患者，其轉(zhuǎn)移灶未曾接受過治療；隨機分成AB組結(jié)果A組B組P值臨床緩解率42.5%54.5%中位無疾病進(jìn)展時間6.0月10.5月P=0.0013中位總體生存期未到未到不良反應(yīng)A組B組中性粒細(xì)胞減少血小板減少癥56％33%60%43%惡心、嘔吐58％

18、62％腹瀉44％31％周圍感覺神經(jīng)病變80％83％盡管B組劑量比A組高34%但毒性反應(yīng)的發(fā)生率兩組沒有差別結(jié)論本研究結(jié)果顯示兩種治療方案是可行的，具有良好的耐受性和臨床活性。每月兩次的強化劑量希羅達(dá)（卡培他濱）聯(lián)合治療組在增加緩解率和延長無疾病進(jìn)展生存時間上具有更高的療效。二.希羅達(dá)聯(lián)合依立替康治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌Xeloda聯(lián)合依立替康治療CRC基本原理依立替康聯(lián)合5FULV較5FULV治療MCRC有更好的療效一線單藥治療MCRC都具有

19、較高的抗癌活性毒副作用機制不同主要不良作用只有少部分重疊在人體中小劑量的持續(xù)依立替康與希羅達(dá)序灌療法顯示較好的療效1CaoSetal.ProcAACR2001(Abst464)希羅達(dá)聯(lián)合依立替康一線治療MCRC一項II期臨床研究PattYZetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst304)XELIRI一線治療MCRC:(USn=52)男女(%)=5644中位年齡=58y原發(fā)性腫瘤=84%結(jié)腸12%直腸4

20、%結(jié)直腸14例?65老年患者開始劑量為X:750I:200Irinotecan250mgm2asa90minutei.v.infusionXeloda1000mgm2twicedailyRepeatcycleatday22DayDay1(pm)–15(am)Rest181521PattYZetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst304)XELIRI:各亞組療效一致性Patients(%)總有效率Yes

21、No￡80806060(新)輔助化療KPS年齡n=52n=10n=42n=15n=35n=30n=22PattYZetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst304)605040302010045305032525142不同年齡病人的安全性比較65years(n=37)?65years(n=14)Patients(%)PattYZetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst

22、304)中性白細(xì)胞減少癥腹瀉惡心腹痛手足綜合癥嘔吐100806040200XELIRI與FOLFIRI或IFL有效率相似1PattYZetal.EurJCancer20031(Suppl.5):S93(Abst304)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol200322:252(Abst1009)3DouillardJYetal.Lancet2000355:1041–71PattYZetal.EurJCance

23、r20031(Suppl.5):S93(Abst304)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol200322:252(Abst1009)3DouillardJYetal.Lancet2000355:1041–7XELIRI比FOLFIRI或IFL有更好的安全性Xeloda聯(lián)合Q3wIRi在MCRC一線治療治療中具有高度的抗癌活性有效率:46%mTTP:7.1mmOS:16m有效率和安全性已超出目前IFL或FOL

24、FIRI方案XELIRI可門診治療比IFL或FOLFIRI更方便病人更易接受XELIRI:MCRC一線治療的有效聯(lián)合方案希羅達(dá)聯(lián)合放療治療直腸癌Xeloda聯(lián)合放療:直腸癌(新)輔助治療5Fu為基礎(chǔ)化放療為直腸癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前治療一部分使病理降期1030%達(dá)到pCR直腸癌術(shù)后輔助化放療infbolusOS↑放療上調(diào)瘤內(nèi)TP其他放療上調(diào)人體TNFa活性，后者能進(jìn)一步上調(diào)TP活性，放療可能通過直接上調(diào)TNFa這一途徑進(jìn)一步產(chǎn)生對TP的上調(diào)效應(yīng)。S