安普那韋中間體c的合成及工藝優(yōu)化【畢業(yè)論文】

1、<p><b>　　本科畢業(yè)論文</b></p><p><b>　?。?0 屆）</b></p><p>　　安普那韋中間體C的合成及工藝優(yōu)化</p><p><b>　　專業(yè)：應用化學</b></p><p>　　摘要：本文介紹了安普那韋的應用以及各種合成方法，

2、著重闡述了實驗室合成安普那韋中間體C（脫Boc過程）的原理及方法。在文獻的基礎(chǔ)上，通過設(shè)計一系列的對比實驗，對安普那韋中間體C的合成工藝進行優(yōu)化。得到合成中間體C的最佳反應條件，包括溶劑/酸體系的選擇與二者構(gòu)成的混合溶劑的配比，反應時間等。</p><p>　　關(guān)鍵詞：安普那韋中間體C；脫Boc；合成；工藝優(yōu)化</p><p>　　The synthesis and process opt

3、imization of amprenavir intermediates C</p><p>　　Abstract：This article describes the application of amprenavir and a variety of synthetic methods, focusing on the principles and methods of laboratory synthes

4、is about amprenavir intermediates C(the Boc removal).Based on the literatures, a series of comparative experiments to optimizate the synthesis process of amprenavir intermediates C were designed. At last ,the best reacti

5、on conditions, including the selection of solvent / acid system and feeding Ratio, reaction time were got.</p><p>　　Keywords：amprenavir intermediates C；Boc removal；synthesis；process optimization</p>&

6、lt;p><b>　　目 錄</b></p><p><b>　　1引言1</b></p><p>　　1.1安普那韋簡介1</p><p>　　1.2安普那韋合成路線1</p><p>　　1.3安普那韋中間體C簡介4</p><p>　　1.4安普那韋中間

7、體C合成路線5</p><p>　　1.4.1三氟乙酸（TFA）法5</p><p>　　1.4.2 鹽酸法6</p><p>　　1.4.3 硅膠催化法6</p><p><b>　　2實驗部分7</b></p><p>　　2.1實驗儀器及藥品試劑7</p><

8、p><b>　　2.2實驗原理8</b></p><p><b>　　2.3實驗步驟8</b></p><p>　　3實驗結(jié)果與討論9</p><p><b>　　3.1酸的選擇9</b></p><p>　　3.2混合溶劑的配比優(yōu)化10</p>

9、<p>　　3.3溶劑的選擇11</p><p>　　3.4反應時間的選擇11</p><p>　　3.5最佳反應條件下的放大實驗12</p><p><b>　　4結(jié)論13</b></p><p><b>　　參考文獻13</b></p><p>　　致

10、謝錯誤!未定義書簽。</p><p><b>　　1引言</b></p><p><b>　　1.1安普那韋簡介</b></p><p>　　安普那韋，英文名稱：Amprenavir，分子式：C25H35N3O6S，cas號：161814-49-9，相對分子量：505.63，熔點：72-74 ℃，純品外觀為白色至淡黃色粉

11、末。安普那韋的化學名為(3S)-四氫-3-呋喃N-[(1S,2R)-3-(4-氨基[N-異丁基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羥基丙基]氨基甲酸酯。英文化學名為：4-Amino-N-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[tetrahydrofuran-3(S)-yloxycarbonylamino]butyl]-N-isobutylbenzenesulfonamide(1S,2R)-3-[N-(4-Aminophenyl

12、sulfonyl)-N-ispropylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamic acid (3S)-tetrahydro-3-furanyl ester.</p><p>　　安普那韋結(jié)構(gòu)如圖1-1所示：</p><p>　　圖 1-1 安普那韋結(jié)構(gòu)式</p><p>　　艾滋病被稱為超級癌癥和世紀殺手，隨著患病人數(shù)的增多，

13、艾滋病已經(jīng)成為最嚴重的危害人類健康的全球性流行性疾病之一，如何找到一種有效抑制艾滋病病毒的藥物，成為擺在世界醫(yī)藥工作者面前的重大課題。幾十年來，世界各國的科學家們投入了大量的精力。取得了顯著的成績，研制了多種抗艾藥物，目前已發(fā)展到18個品種，100多個新藥，本文的研究對象安普那韋即為其中一個品種，安普那韋是一種利托那韋類似物，為第五代抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑，用于HIV感染的口服治療，須與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑結(jié)合服用。</p>

14、<p>　　1.2安普那韋合成路線</p><p>　　目前，國外見于文獻的安普那韋的合成方法主要有三種：</p><p>　　1、Tung等人提出的合成方法[1]如圖1-2所示：</p><p>　　圖 1-2 Tung等人的合成方法</p><p>　　這種方法歸納起來分為6步，即保護、脫保護、跟活潑四氫呋喃醇基團反應、脫

15、保護、跟對硝基苯磺?；磻?、還原，但是中間過程要進行反復的保護和脫保護，因此反應步驟較多，總收率33.2%。</p><p>　　2、Corey等在1999年提出的合成方法[2]如圖1-3所示：</p><p>　　圖 1-3 Corey等的合成方法</p><p>　　由于該法中涉及到一些具有復雜的結(jié)構(gòu)的不常見物質(zhì)，反應步驟也較多，因而成本比較高，也不適合進行大

16、規(guī)模的生產(chǎn)。</p><p>　　3、David等人在1999年提出的合成方法[3]如圖1-4所示：</p><p>　　圖 1-4 David等的合成方法</p><p>　　該法的原料為Boc-氯醇，即(2S,3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇，然后經(jīng)跟對硝基苯磺?；磻?、脫保護、跟四氫呋喃醇衍生物反應、還原等4步反應得到目標產(chǎn)物，總

17、收率為50%。跟Tung等報道的路線相比少了2步，節(jié)省了反應時間和反應成本，提高了原料利用率，降低了廢棄物的排出，適合工業(yè)生產(chǎn)。這種方法的工藝比較成熟，步驟也較簡便，性價比也較高，因此時下合成安普那韋的方法大都直接或間接的由該法衍生而來。</p><p>　　國內(nèi)見于文獻的合成方法大多在上述方法中加以優(yōu)化而成，主要有以下兩種：</p><p>　　高玲玲等提出的合成方法[4]如圖1-5所示

18、：</p><p>　　圖 1-5 高玲玲等的合成方法</p><p>　　該法是在David等和Victor等的合成方法的基礎(chǔ)上加以優(yōu)化的，以Cbz-氯醇代替Boc-氯醇作為合成安普那韋的起始原料，具體原因有兩方面，一是Cbz-氯醇法比Boc-氯醇法的反應更好控制；二是Cbz-氯醇法比Boc-氯醇法的反應步驟更少。此路線的主要特點在于：脫除氨基保護基和硝基還原為氨基的反應通過一步反應同

19、時完成，使合成工藝更加簡化。</p><p>　　張娜等提出的五步合成法[5]如圖1-6所示：</p><p>　　圖 1-6 張娜的五步合成法</p><p>　　該法的原料是(2S,3S)-1,2-環(huán)氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷，具體的五步分別是異丁基胺化、N-對硝基苯磺?；錃釶d /C還原硝基、脫保護、最后與(S)-3-羥基四氫呋喃-琥珀酰亞胺基碳

20、酸酯縮合。該法步驟少，操作方便，產(chǎn)率高。本課題就以此法作為理論基礎(chǔ)并進行局部的改良進行實驗的。</p><p>　　1.3安普那韋中間體C簡介</p><p>　　安普那韋中間體C是安普那韋合成中脫Boc階段的產(chǎn)物，其分子式和分子量隨脫Boc試劑的改變而略有改變，以三氟醋酸作為脫保護劑得到的中間體C的三氟醋酸鹽為例，其分子式：C22H26N3O7SF3，相對分子量：535.3，熔點：165

21、-170℃，純品為白色晶體。安普那韋中間體C結(jié)構(gòu)式如圖1-7所示：</p><p>　　圖 1-7 安普那韋中間體C結(jié)構(gòu)式</p><p>　　1.4安普那韋中間體C合成路線</p><p>　　本文著重于安普那韋中間體C的合成及工藝優(yōu)化，也就是脫保護階段的研究，具體而言，針對N-Boc保護基脫除過程進行研究。下面介紹幾種主要的脫Boc的方法[6]：</p&

22、gt;<p>　　1.4.1三氟乙酸（TFA）法</p><p>　　由于Boc是不耐酸的保護基，所以可采用TFA法進行脫除。該法是N-Boc脫保護最常用的一種方法，該法的特點是反應過程溫和、副反應少、需時較短、產(chǎn)率高，因此在脫Boc的反應中得到越來越多的應用，尤其在固相合成法中。Wunsch等人曾借助該法合成了胰高血糖素。在具體的實驗條件下，TFA法分為溶液法和微波輻射法兩種。</p>

23、<p><b>　　A.溶液法</b></p><p>　　溶液法是以二氯甲烷（DCM）為溶劑，將三氟醋酸溶于其中配成溶液，再進行脫保護反應。一般地，TFA與DCM的比例在1:3左右，室溫下反應30 min到1h，即可脫除N-Boc保護基。</p><p>　　實例1：文獻[7]中提及的將(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁脫Boc得到3-氨基哌啶

24、-2,6-二酮三氟乙酸鹽的過程。具體實驗過程如下：在室溫下，將2.28g（10 mmol）(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯溶于50ml二氯甲烷中，滴加2ml三氟乙酸，并攪拌4 h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓蒸去溶劑二氯甲烷和過量的三氟乙酸。剩余物用30ml甲醇溶解，減壓蒸干后即可得到油狀的淡紅色3-氨基哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽，可以直接作為下步反應的反應物。</p><p>　　實例2：文獻[8]提到芐基

25、(3S)-3-叔丁氧酰胺基-2,5-吡咯烷二酮-1-基乙酸酯的脫Boc過程。</p><p>　　具體實驗過程如下：室溫下，將2.0g（5.5mmol）芐基(3S)-3-叔丁氧酰胺基-2,5-吡咯烷二酮-1-基乙酸酯溶于20ml二氯甲烷中，溶解完全之后加入5.5三氟醋酸，并攪拌3h，同時使用液相追蹤反應。待反應完全后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將反應液濃縮，并用20ml二氯甲烷洗滌兩次，蒸干。剩余物即可參加下一步的反應。&l

26、t;/p><p>　　實例3：文獻[9]提及的以TFA/DCM體系進行脫Boc法，收率在88%。</p><p><b>　　B.微波輻射法</b></p><p>　　此法多用于固相多肽的合成中，具體方法是在60 ℃下，用微波儀器照射30 min后提純粗產(chǎn)物。其反應機理與溶液法基本相同。</p><p><b>

27、　　1.4.2 鹽酸法</b></p><p>　　鹽酸法同三氟醋酸法的機理大致相同，以有機溶劑(如乙酸乙酯)為溶劑，將濃鹽酸溶于其中配成溶液，一般的，濃鹽酸與有機溶劑的配比約為1∶2，然后在室溫下反應30 min即可。特別注意的是，濃鹽酸鹽酸是強酸，容易致使某些反應物（如多肽化合物）的分解，因此不適用于多肽化合物的合成。</p><p>　　實例1：文獻[10]介紹的組氨酰脯

28、氨酸甲酯的制備。具體操作如下：選取一干燥潔凈的50 mL的圓底燒瓶，投入169mg（0.46mmol）反應物N-叔丁氧羰基-組氨酰脯氨酸甲酯，加入5ml現(xiàn)配的3 mol/L的HC1的乙醚溶液，在冰浴中攪拌反應20 min，然后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在冰水浴中減壓蒸掉多余的溶劑，最后的剩余物用甲醇-乙醚重結(jié)晶，經(jīng)過干燥后得到白色固體118 mg，收率：97%。</p><p>　　實例2：文獻[11]提到的關(guān)于4-氨甲基吡

29、咯烷-3-酮-O-甲基肟二鹽酸鹽的制備。詳細操作如下：室溫下，將1.0 g（2.9 mmol）4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮-O-甲基肟溶于30 mL二氯甲烷中，邊攪拌邊通入干燥的氯化氫氣體，反應20 min。然后進行旋蒸以除去溶劑，經(jīng)過一系列的后處理得到0.6 g白色固體，此過程產(chǎn)率100%，較為成功。</p><p>　　實例3：文獻[12]詳細介紹了（R）-2-氨基-3-

30、甲氧基-N-芐基丙酰胺的制取。將10.0 g（0.032 mol）（R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺溶于100ml二氯甲烷中，冰浴控制溫度在0-5 ℃的范圍內(nèi)，加入14ml濃鹽酸，攪拌反應30 min。液相追蹤反應，待檢測到反應完全之后開始洗滌過程，加入60ml水，靜置分層，再將有機相用水洗滌三次，每次用水25ml，最后將所有水相合并，并用30ml二氯甲烷反萃取，最后收集所有的有機相，先用飽和食鹽水洗滌，再用無水氯化

31、鈉干燥，接著過濾，將濾液旋蒸以去除溶劑，最后得6.4g白色晶狀固體，收率96%。</p><p>　　1.4.3 硅膠催化法</p><p>　　硅膠催化法的具體做法是：首先在反應物中加入甲苯，攪拌均勻后，然后投入硅膠，接著加熱回流進行反應，結(jié)束后冷卻至室溫并過濾，用不同溶劑清洗過濾出來的硅膠，取濾液蒸干，再進一步提純。</p><p>　　硅膠催化N-Boc脫保護

32、的方法的優(yōu)點是：反應較快、操作簡便、產(chǎn)率較高、適用范圍廣等，且因為反應過程中的催化劑和條件都比較溫和，所以避免了副反應的發(fā)生。此外，該法還對保護基團具有選擇性，也就是說在同樣條件下，不會對其它氨基保護基團（如Cbz）進行脫保護。</p><p>　　實例1：文獻[13]向我們介紹了硅膠催化法的一般操作。取一干燥潔凈的100 mL圓底燒瓶，加入1.0 g反應物和40mL甲苯，經(jīng)攪拌均勻后，投入10倍量（摩爾比）的硅

33、膠，接著加熱回流。用液相追蹤反應程度，待反應結(jié)束后，冷卻整個硅膠反應液體系到室溫并過濾，最后根據(jù)目標產(chǎn)物在不同溶劑下的不同溶解性，選取合適的溶劑清洗硅膠，洗滌完成后過濾，蒸干濾液并進一步純化即可得到產(chǎn)物。從大量的實驗中發(fā)現(xiàn)硅膠催化法適用于大部分的多肽化合物的脫保護，反應時間一般在5h內(nèi)，產(chǎn)率大于80%。值得一提的是，在脫除N-Boc保護的氨基酸的保護基的時候，因為目標產(chǎn)物難溶于有機溶劑，因此只需用水洗反應液，經(jīng)過過濾，蒸干即可，不需純化

34、，大大節(jié)省了時間，簡化了操作。</p><p>　　實例2：文獻[14]中提及另一種脫Boc方法，該法以硅元素作為基質(zhì)，在氬氣的全程保護下，以10 ℃/min的速度升溫至215 ℃，并保持這一溫度4 h，然后冷卻至室溫。這是一種不常見的方法。</p><p>　　上文列舉的三種N-Boc保護基脫除方法各有利弊。TFA法最常用，然而成本較大；鹽酸法雖然較便宜，卻在適用范圍上有局限性，特別是不

35、適于多肽化合物的脫保護；而硅膠催化法是一種新方法，盡管操作簡單，然而后處理比較復雜。因此，我們因根據(jù)不同的實驗方案，不同的藥品性質(zhì)進行脫Boc方法的選擇，力求達到最佳的收率與純度，以及最完善的工藝，最簡便的操作。</p><p><b>　　2實驗部分</b></p><p>　　2.1實驗儀器及藥品試劑</p><p>　　實驗所需儀器設(shè)備如

36、表2-1所示：</p><p>　　表 2-1 實驗儀器設(shè)備一覽表</p><p>　　除以上電子儀器外還需主要儀器有：各種型號燒杯若干，100℃溫度計，玻璃棒，橡皮圈，空心塞，250ml、500mL、1000ml三口燒瓶，恒壓滴液漏斗，圓底燒瓶，10ml、50ml、100ml量筒，分液漏斗等。</p><p>　　實驗所需試劑藥品如表2-2所示：</p&g

37、t;<p>　　表 2-2 實驗試劑藥品一覽表</p><p><b>　　2.2實驗原理</b></p><p>　　本實驗的基本原理是在文獻[5]的基礎(chǔ)上進行小部分的修改，主要是利用酸法脫除N-Boc保護基，中間體B用二氯甲烷溶解，以三氟醋酸作為脫Boc試劑，在冰浴中反應，后處理得到中間體C。</p><p>　　反應方程式

38、如圖2-1所示：</p><p>　　中間體B 中間體C</p><p>　　圖 2-1 反應方程式 </p><p><b>　　2.3實驗步驟</b></p><p>　　由于本論文設(shè)計的實驗較多，而各組實驗在操作上和下例差別較小，只是在溶劑，酸的選

39、擇上，以及二者構(gòu)成的混合溶液的配比上，反應時間上等做出改變，以達到尋求最佳工藝之目的，因此，以下實驗步驟基本可以代表本課題的實驗過程，其余實驗的過程就不一一列舉。</p><p>　　下例設(shè)定的條件為：二氯甲烷/三氟醋酸體系（TFA法），且溶劑與酸的比例為7:3，各階段反應時間見正文。</p><p><b>　　1、準備過程。</b></p><

40、p>　　準備一干燥的250ml三口燒瓶，加入5.21g（0.01mol）中間體B，并用35ml二氯甲烷完全溶解，放入一干燥攪拌子后，搭好實驗裝置。</p><p><b>　　2、反應過程。</b></p><p>　　在冰浴中利用滴液漏斗緩慢滴加15ml三氟醋酸，滴加過程中控制溫度在10℃以內(nèi)。待滴加完成后，將冰浴撤去，換冷水，并升溫至27℃，繼續(xù)攪拌反應2h

41、。</p><p><b>　　3、洗滌過程。</b></p><p>　　2h后，換冷水浴，并加入20ml二氯甲烷，然后用水洗滌三次，每次用水10ml。第一次的10ml水要用滴液漏斗緩慢滴加，其后兩次可直接加入，每次加水后靜置5分鐘，待反應液分層。最后將油層靜置等待結(jié)晶，將三次分離出來的水層收集一起，加入20ml二氯甲烷反萃取，靜置分層，油層轉(zhuǎn)移至三次水洗出來的油層

42、一起，水層用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)掉部分，其余的靜置觀察。</p><p><b>　　4、后處理過程。</b></p><p>　　反應液靜置12h后，將油層中的結(jié)晶物抽濾，水層中若有結(jié)晶，也抽濾，將濾餅取出干燥。濾餅在真空干燥箱中干燥24h之后，取出，稱量，計算產(chǎn)率，并取少量產(chǎn)物進行檢測，如熔點，紅外，核磁等。</p><p><b>　

43、　注意事項：</b></p><p>　　1、本實驗涉及到的儀器，藥品務必是干燥的（需要使用水的地方除外）。</p><p>　　2、實驗反應過程中滴加脫保護劑時務必要緩慢滴加，且在冰浴中完成。</p><p>　　3、洗滌過程注意用水量，以及第一次洗滌要緩慢滴加。</p><p>　　4、實驗過程中要做好防護措施，因涉及到強腐蝕

44、性的物質(zhì)，如三氟醋酸，鹽酸等。</p><p>　　5、以上實驗步驟中溶劑量、酸的量以及第三步洗滌過程中用到的二氯甲烷和水的量皆在文獻和老師指導下，通過實驗確定的。</p><p><b>　　3實驗結(jié)果與討論</b></p><p>　　根據(jù)合成反應的要求，為了得到更高的產(chǎn)率與更好的效益，我們就酸、溶劑的選擇、酸與溶劑構(gòu)成的混合溶液的配比、反

45、應時間等條件都設(shè)計了多組對比實驗進行討論。各組實驗均采用單一變量法。</p><p><b>　　3.1酸的選擇</b></p><p>　　在酸法脫Boc中常用的藥品有三氟醋酸，硫酸，鹽酸、氯化氫氣體等，酸對脫保護反應的收率以及脫保護后的產(chǎn)物的純度有著很大影響。本組實驗投料反應物中間體B5.21g（0.01mol），以35ml二氯甲烷（經(jīng)過實驗，0.01molB需要

46、25-35ml二氯甲烷才能完全溶解，故使用35ml二氯甲烷）作為溶劑，溶劑與酸構(gòu)成的混合溶劑按照V（酸）∶V（溶劑）=3∶7進行配制[5]，其余條件參考實驗步驟。實驗結(jié)束后，取反應液進行液相分析，對比中間體C的含量，相關(guān)數(shù)據(jù)如表3-1所示：</p><p>　　表 3-1 酸對反應收率的影響</p><p>　　由上表的數(shù)據(jù)可知，四組實驗的反應物均為0.01mol，溶劑均為35ml，酸與

47、溶劑構(gòu)成的混合溶劑的配比均為3:7，唯一的變量就是選擇了不同的酸，通過液相分析：使用鹽酸的第2組雖然酸的用量較大（0.49mol），然而產(chǎn)率最低；使用硫酸的第1組產(chǎn)率也不高；使用氯化氫氣體與三氟醋酸的兩組產(chǎn)率較高，對比二者優(yōu)劣，氯化氫氣體較容易制備，污染小，但使用量較大，且操作有一定的麻煩，而三氟醋酸雖然有較強的腐蝕性，給操作帶來一定的危險，但是使用量較小，操作比較常規(guī)簡便，因此，各方面綜合考慮，最終選擇三氟醋酸作為最佳的酸劑。<

48、/p><p>　　3.2混合溶劑的配比優(yōu)化</p><p>　　由3.1的結(jié)果分析中得知，三氟醋酸為最佳的酸。因此本組實驗以二氯甲烷/三氟醋酸作為反應的混合溶劑，調(diào)節(jié)二者的體積比，四組實驗的體積比[V（CH2Cl2 ）：V（CF3CO2H）]分別為9:1、5:1、7:3、2:1，溶劑體積不變均為35ml，反應物投料為5.21g（0.01mol），其余條件參考實驗步驟。實驗結(jié)束后，取反應液進行液

49、相分析，對比中間體C的含量，相關(guān)數(shù)據(jù)如表3-2所示：</p><p>　　表 3-2 混合溶劑配比對反應收率的影響</p><p>　　由上表的數(shù)據(jù)可知，四組實驗的反應物均為0.01mol，溶劑均為35ml的二氯甲烷，酸均為三氟醋酸，唯一的變量就是在酸的用量上，也就是二氯甲烷與三氟醋酸構(gòu)成的混合溶劑的投料配比上，很明顯的，第1組和第2組的酸的量不足，導致產(chǎn)率較低；第3組和第4組產(chǎn)率較高，

50、相同的產(chǎn)率下，第4組造成了三氟醋酸的浪費，綜合以上分析，選定第3組即混合溶劑中V(CH2Cl2 )：V(CF3CO2H)=7:3作為最佳的配比，也驗證了文獻中的投料比選擇。</p><p><b>　　3.3溶劑的選擇</b></p><p>　　結(jié)合3.1與3.2的結(jié)果，本組實驗選取三氟醋酸作為酸劑，溶劑與酸構(gòu)成的混合溶劑按照V(CF3CO2H)∶V(溶劑 )=3∶

51、7進行配制，本組實驗投反應物中間體B5.21g（0.01mol），以甲醇和二氯甲烷作為待選的溶劑，且均為35ml（都能完全溶解反應物），其余的條件亦參考實驗步驟。實驗結(jié)束后，取反應液進行液相分析，對比中間體C的含量，相關(guān)數(shù)據(jù)如表3-3所示：</p><p>　　表 3-3 溶劑對反應收率的影響</p><p>　　由上表的數(shù)據(jù)可知，四組實驗的反應物均為0.01mol，酸均為15ml三氟醋

52、酸，溶劑的使用量均為35ml，唯一的變量就是在溶劑的選擇上，第1組使用甲醇作為溶劑，液相分析的結(jié)果是中間體C的含量為95%，低于第2組的99.1%，在使用等量的溶劑的情況下，我們選擇二氯甲烷作為最佳的溶劑。</p><p>　　3.4反應時間的選擇</p><p>　　綜合以上三步，不難得出反應的最佳條件。本實驗投料如下：中間體B5.21g（0.01mol），二氯甲烷35ml，三氟醋酸15

53、ml（0.2mol），使用液相追蹤，分別對純品（中間體B）、滴完酸時（0min）、升溫至27℃后15分鐘（15min）、30min、45min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h進行液相追蹤分析，從而得到最佳的反應時間。具體的數(shù)據(jù)如表3-4所示：</p><p>　　表 3-4 各時間段HPLC結(jié)果</p><p>　　以上數(shù)據(jù)直觀表現(xiàn)如圖3-1所示：</p><p

54、>　　圖 3-1 時間-中間體B含量圖</p><p>　　由上圖中不難看出，在給定條件下，此反應基本上在滴加完酸后的半個小時內(nèi)發(fā)生，在1.5h后基本完畢，因此反應時間可根據(jù)情況控制在0.5h左右。</p><p>　　3.5最佳反應條件下的放大實驗</p><p>　　使用以上得出的最佳條件進行多組的放大實驗，以此來論證相關(guān)實驗數(shù)據(jù)如表3-5所示：<

55、/p><p>　　表 3-5 最佳條件下的放大實驗</p><p>　　以上5組實驗的投料量分別是原來實驗的1倍，2倍，3倍，5倍，10倍，由表中數(shù)據(jù)不難看出各組收率都比較高，數(shù)據(jù)波動較小，較穩(wěn)定，也論證了3.1—3.4四步對最佳反應條件的討論選擇。</p><p>　　對制備得到的中間體C進行理化性質(zhì)的檢測：</p><p>　　測得熔點為1

56、67.2℃，在理論范圍內(nèi)（165-170℃）。</p><p>　　紅外譜圖如圖3-2所示：</p><p>　　圖 3-2 中間體C紅外譜圖</p><p>　　對紅外圖譜進行分析：</p><p>　　在3414處有峰，是胺的伸縮振動，說明有—NH2存在；</p><p>　　在2968處有峰，是甲基的伸縮振動區(qū)

57、，說明有—CH3存在；</p><p>　　在1672處有峰，是碳氧雙鍵的雙鍵伸縮振動，說明有—C=O存在；</p><p>　　在1352處有峰，是芳環(huán)上亞硝基的單鍵振動，說明苯環(huán)上有—NO2存在；</p><p>　　在732處有峰，是苯環(huán)單取代的單鍵振動，說明有被單取代的苯環(huán)存在。</p><p><b>　　4結(jié)論</

58、b></p><p>　　通過以上實驗結(jié)果的討論，我們發(fā)現(xiàn)安普那韋中間體C的合成經(jīng)優(yōu)化后的最佳反應條件是以二氯甲烷作為溶劑，酸選用三氟醋酸，且二者構(gòu)成的混合溶劑的配比：V(CF3CO2H)∶V(CH2Cl2 )=3∶7，反應時間控制在滴加完三氟醋酸后1.5h。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1]R D

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