兒童藥合理選擇

1、兒童益生菌的優(yōu)選方案,文飛球2016年1月16日,優(yōu)選方案原則順序,1.盡量選擇安全性高的菌種2.盡量選擇符合兒童腸道特點(diǎn)的菌種3.盡量選擇療效確切的菌種4.遵從劑量依賴性原則,Source: http://zh.wikipedia.org/wiki/ (維基百科-細(xì)菌分類表),臨床常用的人腸道原籍益生菌種類多，醫(yī)生面臨選擇,腸球菌(Enterococcus),嗜酸乳酸桿菌(L. acidophilus)保加利亞乳酸桿菌(L

2、. bulgaricus),嗜熱鏈球菌(S.thermophilus),酪酸梭菌(C.butyricium),長(zhǎng)雙棲桿菌(B.longum subsp. longum)嬰兒雙歧桿菌(B.longum subsp. infantis)青春雙歧桿菌(B.adolescentis),,,？,益生菌制劑臨床應(yīng)用的安全性,“益生菌一般來(lái)講是安全的(GRAS)”WHO/FAO[1]歐洲食品安全委員會(huì)[2]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)臨床兒科組專家

3、共識(shí)[3]對(duì)益生菌的安全性的擔(dān)心[1-3]潛在感染攜帶和傳遞抗生素耐藥性有害代謝產(chǎn)物,[1] Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 2002[2] EU-PROSAFE Project Trends in Food Sci

4、ence & Technology 2008;19:102-114[3] 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2011;26(1):17-20,GRAS: The generally recognised as safe(GRAS),有潛在感染報(bào)道的菌種,腸球菌屬[1-6] --菌血癥、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染鼠李屬乳酸桿菌[1-3]菌血癥枯草桿菌[1,3]菌血癥、敗血癥布拉氏

5、酵母菌[3,7]真菌血癥,[1] Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 2002[2] Trends in Food Science & Technology 2008;19:102-114[3] 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 20

6、11;26(1):17-20[4] Intern. J Food Micro. 2003;88(2-3):255-262[5] Expert Opinion on Biological Therapy 2004;4(9):1519-1531[6] Koch S, et al. Vaccine 2005;22(7):822-830[7] Journal of Clinical Microbiology 2003;4

7、1(11):5340-3,Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology 2012;12:9-23,0-3歲是腸道菌群建立關(guān)鍵期，與消化/免疫成熟發(fā)育同步,,此時(shí)期特點(diǎn)：發(fā)育不完善需優(yōu)選原籍菌，沒(méi)有侵襲性的菌株！,原則一：選擇安全性高的菌株,,原則二：選擇符合兒童腸道特點(diǎn)的菌種,酪酸梭菌和嬰兒雙歧是原籍菌，出生早期即開(kāi)始定植！,Reinhardt C, et al.

8、 JPGN 2009;48:249-256,人類腸道菌群程序性定植示意圖,厚壁菌門(mén)(鏈球菌屬, 梭狀芽孢菌屬),擬桿菌門(mén)(脆弱擬桿菌屬),放線菌門(mén)(雙歧桿菌屬),變形菌門(mén)(埃希氏桿菌屬),奈瑟氏菌屬螺旋桿菌屬腸桿菌屬埃希氏菌屬克雷伯菌屬變形桿菌屬沙門(mén)氏菌屬志賀氏菌屬耶爾森菌屬立克次體屬軍團(tuán)菌屬假單孢菌屬弧菌屬,,不分解粘液，無(wú)侵襲性，安全不致病,Fumiaki Abe, et al. Anaero

9、be 2010;16:131-136,取健康人糞便樣本，進(jìn)行高壓滅菌(120℃,20min), 分離出嬰兒雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌分別用MRS培養(yǎng)基和MRS培養(yǎng)基+1%葡萄糖于37℃條件下培養(yǎng)48小時(shí)，查看溶解帶,B. breve,B. infantis,高壓糞便樣本,糞便樣本,B. longum,0.3%腸粘液培養(yǎng)基,0.3%腸粘液+1%葡萄糖培養(yǎng)基,各種雙歧桿菌菌株對(duì)腸粘膜的降解實(shí)驗(yàn),嬰兒型雙歧桿菌屬的特點(diǎn),嬰幼兒腸道定植

10、特點(diǎn)母乳喂養(yǎng)嬰兒4月齡定植豐度構(gòu)成比高達(dá)60%菌種特點(diǎn)極度畏氧，畏酸、耐受膽汁對(duì)青霉素類高度敏感，大環(huán)內(nèi)酯類中度敏感，氨基糖甙類不敏感粘附性和定植力極高不降解粘液，無(wú)侵襲性代謝特點(diǎn)擁有最全面的母乳代謝酶，母乳利用率最高擁有牛乳糖酶，預(yù)防牛奶不耐受代謝主要產(chǎn)物：乳酸,,原則三：選擇療效確切的菌種,母乳喂養(yǎng)兒的雙歧桿菌定植特點(diǎn)：0-4月時(shí)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì),11,Avershina E, et al. Applied a

11、nd Environmental Microbiology. 2013;79(2):497-507,前瞻性隊(duì)列研究，87對(duì)陰道產(chǎn)、產(chǎn)后100%母乳喂養(yǎng)至少4個(gè)月的健康足月兒及其母親糞便樣本,2%,糞便雙歧桿菌各菌種的相對(duì)豐度(%細(xì)菌總量),2%,8%,2%,12,很強(qiáng)粘附能力，服藥7天結(jié)腸活菌量達(dá)105-108CFU/g,Source: International Dairy Journal 2002;12:197-200,嬰兒

12、雙歧桿菌在結(jié)腸炎患者糞便的定植豐度,8例臨床診斷潰瘍性結(jié)腸炎受試者(年齡31-69歲，中位年齡47歲)，連續(xù)7天服用嬰兒雙歧桿菌(3*1011CFU/日)，服藥前后及服藥第2-4天結(jié)腸鏡檢并取樣測(cè)定嬰兒雙歧桿菌活菌量,* 檢測(cè)限為104CUF/g,13,嬰兒雙歧桿菌擁有最全面的母乳代謝酶,Sela DA, et al. PNAS 2008;105(48):18964-18969,嬰兒型雙歧桿菌發(fā)酵的人乳寡聚糖及代謝產(chǎn)物,寡聚糖,代

13、謝產(chǎn)物,海藻糖,葡萄糖,半乳糖,寡聚糖,Neu4Ac,GlcNAc,GlcNAc：N-乙酰葡糖胺； Neu4Ac：N-乙基神經(jīng)氨酸；,LNB,葡萄糖,葡萄糖/半乳糖,14,與其它雙歧桿菌相比，嬰兒雙歧桿菌對(duì)人乳寡聚糖的利用率最高,Sela DA, et al. Trends in Microbiology 2010;18:298-307,消耗量占比(%),人乳寡聚糖(相對(duì)豐度%),嬰兒型長(zhǎng)雙歧桿菌,長(zhǎng)型長(zhǎng)雙歧桿菌,短雙歧桿菌

14、,青春雙歧桿菌,雙歧桿菌各種系對(duì)人乳寡聚糖(HMO)的利用率,嬰兒雙歧桿菌特異性通過(guò)樹(shù)突細(xì)胞促進(jìn)Treg分化成熟,15,嬰兒雙歧桿菌激活不同源性DC細(xì)胞誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化,MDDC：?jiǎn)魏思?xì)胞源性樹(shù)突細(xì)胞MDC：骨髓源性樹(shù)突細(xì)胞PDC：類漿細(xì)胞源性樹(shù)突細(xì)胞,Corinne Grangette. GUT 2011;7(3):e32841-e32851Patrycja Konieczna., et al.

15、 Gut 2012;61:354-366,酪酸梭菌特點(diǎn)(梭菌屬第I簇),人體定植特點(diǎn)出生第2周定植，優(yōu)勢(shì)原籍菌菌種特點(diǎn)內(nèi)生芽孢，耐受強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)輻射滋養(yǎng)體嚴(yán)格厭氧，定居回腸和結(jié)腸滋養(yǎng)體對(duì)多種抗生素敏感代謝特點(diǎn)不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白類代謝產(chǎn)物廣譜碳水化合物發(fā)酵酶雙歧桿菌與酪酸梭菌存在食物鏈的互養(yǎng)關(guān)系80%代謝主要產(chǎn)物：酪酸,16,17,Dallas R.Donohoe, et al. Cell

16、 Metabolism 2011;13:517-526,細(xì)胞代謝(IF=20.130, 2010),哺乳類動(dòng)物結(jié)腸腸道菌群和酪酸調(diào)節(jié)能量代謝與細(xì)胞吞飲功能,腸道菌群參與宿主的能量穩(wěn)態(tài)；產(chǎn)酪酸的梭菌屬維持能量代謝最重要 本研究揭示：腸道菌群對(duì)于維持結(jié)腸上皮的能量穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著非常重要的調(diào)節(jié)作用，腸道細(xì)菌釋放的酪酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞最主要的能量來(lái)源； 腸道無(wú)菌小鼠表現(xiàn)為氧化磷酸化水平降低，導(dǎo)致AMPK激活、AT

17、P水平、磷酸化和細(xì)胞吞飲功能的降低，而給予酪酸則可糾正上述缺陷，恢復(fù)腸上皮細(xì)胞線粒體的呼吸功能，其主要作用機(jī)制是酪酸的能量底物作用，而非酪酸對(duì)HDAC的抑制作用。,功能1：梭菌屬維持結(jié)腸能量代謝平衡,酪酸梭菌是唯一釋放酪酸的益生菌菌種,酪酸梭菌與雙歧桿菌、乳酸桿菌的發(fā)酵底物比較[1],酪酸梭菌與雙歧桿菌的發(fā)酵產(chǎn)物比較[2-3],[1]中國(guó)優(yōu)秀博士論文集選 2006年 浙江大學(xué)(孔青)[2] Proceedings of the

18、Nutrition Society 2003;62:67-72[3] 中國(guó)乳品工業(yè) 2004;32(5):3-8 [4] Pastink MI, et al. Appl. Environ. Microbiol 2009; doi:10.1128/AEM.00138-09,功能2：特異性誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化成熟,19,Tanous T, Honda K. Seminars in Immunology. 2012

19、;24:50-57,(鼠)謝德拉菌,(人)梭菌屬,(人)脆弱擬桿菌,SFB菌,腸腔,血清淀粉樣蛋白A其他因子,黏膜固有層,功能3：提高腸黏膜緊密連接蛋白表達(dá)，增強(qiáng)腸黏膜屏障,20,Endo H, et al. PLoS ONE. 2013;8(5):e63388,*P<0.05, **P<0.01,Fischer鼠給與高量L-氨基酸飲食(CDAA)，CDAA+酪酸梭菌(8.5*109cuf/g)，連續(xù)喂養(yǎng)第8周,

20、WGO推薦有效活菌量：預(yù)防和治療急性腹瀉：>1010cfu/日預(yù)防抗生素相關(guān)腹瀉(AAD)：>1010 cfu/日預(yù)防新生兒壞死性腸炎(NEC)：>109 cfu/日,,原則四：遵從劑量依賴性原則,EASL指南：急性小兒感染性腹瀉,EASL guideline. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46(Suppl 2):S81-S122,歐洲兒科消化肝病營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)&am

21、p;歐洲兒童抗感染病學(xué)會(huì)2008歐洲急性小兒胃腸炎診治的循證醫(yī)學(xué)指南,推薦日攝入活菌量：1010-1011cfu/日菌株依賴性、劑量依賴性,國(guó)產(chǎn)益生菌制劑需加大劑量、延長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間,“微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專家共識(shí)” 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2011;26(1):17-20“正確認(rèn)識(shí) 評(píng)價(jià)和使用益生菌藥物” 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2011;26(1):21-23,①“益生菌藥物最大特點(diǎn)是療效具有菌株依賴性和劑量依

22、賴性···”②“國(guó)外每包裝活菌數(shù)高于國(guó)內(nèi)藥物，···因此臨床上對(duì)一些治療效果不佳患者，有理由加大劑量···”③益生菌與抗生素不宜同時(shí)口服，一般需間隔2-3小時(shí)，并需要加大益生菌劑量，延長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間；,常樂(lè)康：唯一批準(zhǔn)用于老幼孕產(chǎn)婦的益生菌，安全性更高,常樂(lè)康®散劑(500mg/袋)活菌粉含: 酪酸梭菌：1*10

23、8cfu 嬰兒雙歧桿菌：1*109cfu,(500mg X 10袋),(500mg X 20袋),(420mg X 24粒),(420mg X 12粒),企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),預(yù)防肺炎兒童AAD臨床協(xié)作組. 中華兒科雜志. 2012;50(10):1-5,常樂(lè)康可顯著降低兒童AAD風(fēng)險(xiǎn)(↓58%),前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(N=372)，急性肺炎患兒接受酪酸梭菌二聯(lián)梭菌散劑，2袋/次，bid(日攝入活菌量 2

24、15;109cfu/日)，連續(xù)7天。,常樂(lè)康組較億活組AAD風(fēng)險(xiǎn)降低38.2%(P<0.05),26,許玲芬 毛志芹 . 中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué) 2015;22(4):257-261,前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，N=480，各種感染性疾病住院患兒接受抗生素治療，隨機(jī)分兩組，對(duì)照組(n=240)不接受任何益生菌制劑，試驗(yàn)組(n=24)接受益生菌制劑，其中常樂(lè)康(n=80，2袋/次，2次/日)，億活(1袋/次，2次/日)，連續(xù)服用7天，觀

25、察7天內(nèi)AAD發(fā)生率和平均療程。,常樂(lè)康®顯著降低早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受風(fēng)險(xiǎn)，縮短全胃腸喂養(yǎng)所需時(shí)間和體質(zhì)量恢復(fù)時(shí)間,周偉. 等. 實(shí)用兒科臨床雜志 2008;23(14):1108-1109,28天內(nèi)喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率,率(%),過(guò)渡到全胃腸營(yíng)養(yǎng)所需時(shí)間,(天),80例早產(chǎn)兒(胎齡29-36周，出生體重1000-2000g)隨機(jī)分兩組，對(duì)照組常規(guī)護(hù)理和治療，治療組加用常樂(lè)康®(500mg, bid)連續(xù)服用28天；