他汀治療之優(yōu)選美百樂鎮(zhèn)40mg

1、他汀治療之優(yōu)選——美百樂鎮(zhèn)40mg降脂達(dá)標(biāo)，安全獲益,第一三共制藥（上海）有限公司,,－從WOSCOPS到MEGA,從西方到東方,,,美百樂鎮(zhèn)----循證醫(yī)學(xué)的典范,WOSCOPS(1995)CARE(1996)LIPID(1998)PROSPER(2002)PROVE-IT(2004)MEGA(2005),二級預(yù)防,一級預(yù)防,西 方,,東 方,,第一個(gè)他汀類藥物一級預(yù)防研究,總死亡率,非致死心梗/冠心病死亡,非

2、致死心梗,心血管病死亡,血管重建,- 22%P=0.051,- 31%P<0.001,- 31%P<0.001,- 32%P=0.033,WOSCOPS（西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究）在6595名男性高 膽固醇血癥患者中比較普伐他汀和安慰劑，平均隨 訪4.9年，證實(shí) 普伐他汀一級預(yù)防效益顯著,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,- 37%P=0.009,J Shepherd et al .

3、N Engl J Med 1995; 333:1301,,日本成年人群膽固醇增高的一級預(yù)防研究Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese Study,,MEGA 研究,發(fā)表于 2005年11月 AHA，Dallas中村 治雄,第一個(gè)他汀類藥物在亞洲人群中的循證醫(yī)學(xué)研究,,膽固醇和甘油三酯水平,,,飲食治療

4、飲食治療＋美百樂鎮(zhèn),H. Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,%,治療后研究組平均LDL-C水平下降至128mg/dL,,5年時(shí)終點(diǎn)事件,,H. Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一級聯(lián)合終點(diǎn),33%?(P=0.010),,NNT=119,0,2,4,6年,0,1.0,2.0,3.0,%事件發(fā)生率,,,,飲食治療飲食治療＋普伐他汀,H. Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,二級終點(diǎn)事件,全部心血管事件,總死亡率,26% ? (P=0.01),29% ? (P=0.055),NNT=91,0,2,4,6年,2.0,4.0,0,% 事件,飲食治療組飲食治療＋普伐他汀,,,0,2,4,6年,2.0,3.0,0,,,1.0,3.0,5.0,1.0,% 事件,飲食治療組飲食治療＋普伐他汀,,,,,H

7、. Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,,安全性,H. Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,嚴(yán)重不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常,,MEGA研究的意義,“MEGA研究是一個(gè)里程碑式預(yù)防研究，其在亞洲的重要性和WOSCOPS研究和AFCAPS/TexCAPS研究同西方人群的重要性等同。MEGA研究將對整個(gè)亞洲高血脂治療發(fā)生重大影響，同時(shí)也將

8、對全世界CHD的一級預(yù)防帶來影響。雖然普伐他汀組與對照組相比，其LDL-C降低的絕對量相對較小—— 約23 mg/dL（較基線下降28mg/dL），但冠脈事件相對危險(xiǎn)降低幅度之大卻是令人吃驚 ——一級終點(diǎn)降低達(dá)33%。同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)的是在MEGA研究中應(yīng)用的低劑量普伐他汀卓越的安全性和良好的耐受性，這些安全性資料是可靠的，它將打消亞洲醫(yī)生和患者的疑慮，并對他汀治療更安心”“MEGA研究結(jié)果提示更廣泛地應(yīng)用他汀治療的可能性，同時(shí)更重要的提

9、示是要識(shí)別那些處于較高風(fēng)險(xiǎn)下的健康人群，盡管他們只有輕、中度LDL-C升高，但他們?nèi)阅茉谒≈委熤蝎@益。”,AHA 指定發(fā)言者 －Daniel Rader,,科克(Cork),萊頓(Leiden),格拉斯哥(Glasgow),PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER: 第一項(xiàng)專門評價(jià)普伐他汀40mg在高危老年人群中應(yīng)用的前瞻性研究,PROSPER,普伐他汀在高危老年

10、人群中的前瞻性研究：第一個(gè)專門評價(jià)老年人使用他汀類藥物效益的試驗(yàn),,人口老齡化是世界性趨勢,老年人口占全部人口總數(shù)的比例,Shipley et al.BMJ 1991;303:89,,,高齡導(dǎo)致冠心病發(fā)病率上升,發(fā)病率%,,,NHANES（國家健康和營養(yǎng)調(diào)查）：1999-2004,年齡（歲）,男,女,NCHS（國家健康統(tǒng)計(jì)中心） and NHLBI（國家心肺與血液研究所）,,老年血脂異常與冠心病的關(guān)系,老年人心血管系統(tǒng)生理性老化常與病理

11、性老化并存，增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。增齡本身就是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著老齡人群的增加，冠心病對人類的威脅將持續(xù)增加。老年人血脂異常引起冠心病的危險(xiǎn)度高于一般成人。血脂異常是老年人冠心病進(jìn)展和再發(fā)冠脈事件的獨(dú)立預(yù)測因子。,,［Horiuchi H et al：J Am Geriatr Soc 52（12）：1981-1987, 2004,■ 心血管事件：致死性（非致死性）心肌梗塞，冠心病,,＊＊＊,0,5,10,15,20,30,（/

12、1,000人?6年）,心血管事件發(fā)生率,25,,,＊＊＊,,,＊＊＊,,,,,＊,,,,,基準(zhǔn),120～139,140～159,160～179,180≦,LDL-C値,,,,,非高齢者 （64歲以下）,高齢者 （65～70歲）,p＜0.05,p＜0.001,＊：,＊＊＊：,（mg/dL）,老年人血脂異常引起冠心病的危險(xiǎn)度高于一般成人,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,45-64,65-69,70-74,75

13、-79,80+,,,,,,,,接受他汀治療的高?；颊卟蛔?0%,美國1997~2000年 679,299 例病人資料 英國1998~2001年787,039例病人資料,年齡,* 高危 = CHD, 腦卒中或 TIA, PAD, 糖尿病, 高血壓,Source: Decision Sciences Global Outcomes Research, BMS,,50%,,中國高危患者LDL-C達(dá)標(biāo)率低,*基線LDL=30%為達(dá)標(biāo)目標(biāo)值,

14、第二次中國臨床血脂控制現(xiàn)狀多中心協(xié)作研究 (中華心血管病雜志2007；35：420-427),LDL <70mg/dl,85.4%,78.0%,61.4%,30.5%,33.8%,22.3%,#,依據(jù)2004年ATP III不同危險(xiǎn)分層達(dá)標(biāo)率,,,,,普伐他汀40mg----有效降脂達(dá)標(biāo),-34%,PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.,5%,-23%,-13%,Shephe

15、rd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,82%患者達(dá)到NCEP ATPⅢ設(shè)定的靶標(biāo)--LDL-C下降34%,（%）,,,,普伐他汀40mg治療顯著降低老年患者心血管終點(diǎn)事件發(fā)生,- 15%P=0.014,- 19%P=0.006,- 24%P=0.043,- 25%P=0.051,*1:CHD死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中風(fēng)*2:CHD死亡或非致死性心梗,PROSPER St

16、udy Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.,,,普伐他汀40mg----抗擊冠心病效益顯著,19 786例患者隨訪?5年（隨訪總量102 559人-年）累計(jì)2 194例發(fā)生主要終點(diǎn)事件（冠心病死亡/ 非致死心梗）累計(jì)3 717例發(fā)生重要終點(diǎn)事件（主要終點(diǎn) / CABG / PTCA）,總死亡率,冠心病死亡率,- 20%P<0.0001,- 24%P<0.0001,- 20%P=0.0

17、1,中風(fēng),Pravastatin Project Pool（包括 CARE、LIPID WOS研究所有患者）,Sacks FM, et al. Circulation 2000, 102(16):1893-1900,PPP研究:,（%）,,1，老年人有不同程度肝腎等多器官功能衰退；對藥物的耐受性差，易發(fā)生藥物不良反應(yīng)；一旦發(fā)生不良反應(yīng)，易導(dǎo)致多臟器損害，甚至危及生命。 2，老年人?；加卸喾N疾病及服用多種藥物，易因藥物相互作用發(fā)生

18、不良反應(yīng),老年患者病理生理特點(diǎn)突顯了“安全”用藥的重要性,,細(xì)胞色素P450(CYP)是脂溶性藥物代謝的主要途徑,,,膽汁?尿,在脂溶性藥物上加上羥基（-OH），使之變?yōu)樗苄晕镔|(zhì)排出體外,排 泄,水溶性物質(zhì),肝 臟,細(xì)胞色素P450（CYP）,與脂溶性藥物結(jié)合的部位,S,Fe,,,,,,,,,脂溶性藥物,,美百樂鎮(zhèn)40mg---水溶性他汀,不通過細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)代謝,藥物相互作用發(fā)生幾率小,,,,,,,0,25,50

19、,75,100,2,4,8,正在應(yīng)用藥物數(shù),發(fā)生相互作用比例(%),18%,50%,90%,Williams et al. Ir J Med Sci. 1999.Weideman et al. Hosp Pharm. 1998;33:835-840.,藥物間相互作用的預(yù)測因素-年齡在75歲以上患者中，有47%同時(shí)應(yīng)用? 5種藥物疾病的嚴(yán)重性-慢性病,老年患者同時(shí)服用5種藥物的比例接近50%，增加了發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn),,美

20、百樂鎮(zhèn)40mg---最少發(fā)生藥物相互作用,Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-275,藥物相互作用的發(fā)生率％,各種他汀與其它藥物發(fā)生相互作用比例,,,普伐他汀40mg不良反應(yīng)與安慰劑相似安全性與耐受性卓越，適合老年患者使用,* More than 230,000 blood samples used. Pfeffer MA et al. [Abst

21、ract]. Eur Heart J. 2001;22(suppl):271.,普伐他汀40 mg/天耐受性 (能繼續(xù)服用受試藥物的患者%)普伐他?。?7% vs 安慰劑＝72% (P=0.0001)男性、女性、年齡 65 歲均相同普伐他汀組和安慰劑組非心血管原因的中止研究率相似安全性* ( >3x ULN, ALT)普伐他?。?28 例(1.4%) vs 安慰劑＝131 例(1.4%) 明顯肌?。?例,,美白樂鎮(zhèn)

22、40mg---老年及合并用藥患者他汀類藥物調(diào)脂治療的優(yōu)化選擇,美百樂鎮(zhèn)40mg 降脂達(dá)標(biāo)率82%老年患者的病理生理特點(diǎn)突出了安全調(diào)脂的重要性美百樂鎮(zhèn)是目前臨床中唯一不經(jīng)CYP450代謝的水溶性他汀，極少藥物間相互作用，是合并用藥時(shí)的首選普伐他汀是目前 唯一經(jīng)大樣本臨床試驗(yàn)（PROSPER)證實(shí)70歲以上老年人應(yīng)用能獲益且安全性良好的降脂藥眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)美百樂鎮(zhèn)40mg長期使用安全性高,,西立伐他汀退市事件引發(fā)對他汀安全性

23、的關(guān)注,2001年，西立伐他汀因提高致死性橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而退市,Furberg CD, Pitt B. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(5):205-207.,,美國食品藥品管理局警告高劑量辛伐他汀會(huì)增加肌肉損傷的風(fēng)險(xiǎn) FDA Warns about Increased Risk of Muscle Injury with Zocor*,The SEARCH** trial

24、evaluated over 6.7 years the number of major cardiovascular events (heart attack, revascularization, and cardiovascular death) FDA's review of the SEARCH trial is part of the agency's continuing effort to evalua

25、te the risk of muscle injury with simvastatin; this review includes evaluating data from clinical trials, observational studies, and adverse event reports, as well as data on prescription use of simvastatin.,*For Immedia

26、te Release:  March 19, 2010Media Inquiries:  Elaine Gansz Bobo, 301-796-7567; elaine.bobo@fda.hhs.govConsumer Inquiries:  888-INFO-FDA,Preliminary SEARCH trial results revealed*** :,***FDA Drug Safety Co

27、mmunication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury,**SEARCH trial: Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine,,,ACS患者的他汀干預(yù),,AC

28、S后應(yīng)用他汀類的證據(jù)絕大多數(shù)是普伐他汀的,,天,,,二級預(yù)防,,0,6,,,,月,3,,2,,PTT,,LAMIL,,L-CAD,,RECIFE,,,CARE,LIPID,,PAIS,24,,,小時(shí),10,,6,,,8,,,,12,,12,18,,4,,,,PACT,MIRACL,,4S,,,,6,,,,阿伐他汀,,普伐他汀,,辛伐他汀,,PROVE IT,,WOSCOPS,一級預(yù)防,ACS,,氟伐他汀,,FLORIDA,,,急性心梗中

29、普伐他汀與溶栓的聯(lián)合應(yīng)用Pravastatin Turkish Trial in ACS (PPT),Kayikcioglu et al. Circulation. 1999;100:I–303,,,,0,,10,,20,,30,非致死性心肌梗死,再發(fā)心絞痛,院內(nèi)死亡,事件發(fā)生率,普伐他汀+TT組 (n=72) TT組 (n=78),,,,,,,?,?,,普伐他汀早期*治療降低事件發(fā)生率,* 心梗6小時(shí)內(nèi) ** 六個(gè)月的

30、跟蹤? P=0.01?P=0.03,,,,,,,,,L-CAD: 早期主要心血管事件的降低*,Arntz et al. Am J Cardiol 2000;86:1293-1298.,觀察時(shí)間（月）,0,12,18,24,,,,,10,20,30,40,50,,受累病人%,,,* CV death, nf MI, PTCA, CABG, Resuscitation,Log Rank 0.008,,,,普伐他汀強(qiáng)化組(n=70)

31、(普伐他汀20-40mg?煙酸或消膽胺),,,,,,,,6,,,,,,,,,,,,,,,,在心梗和/或因不穩(wěn)定型心絞痛行PTCA后隨機(jī)、立即進(jìn)入治療,,傳統(tǒng)治療組:按醫(yī)生常規(guī)處方 (n=56),,Average LDL-C,MLD at 6 months,MLD at 24 months,?P<0.01Arntz et al. Circulation 1998;98(suppl):I-45.,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,Max,Con,,Max,Con,-0.08?,0.05,-2,-28?,% Change,Change (mm),,,,,,,,,,,,Max,Con,-0.18?,0.13,Change (mm),,L-CAD:普伐他汀減少狹窄,,事件%,隨訪月數(shù),普伐他汀 40mg(26.3%),阿托伐他汀 80mg(22.4%),16% RRR （2年）(p = 0.005),,,30,25,20,15,10,5,0,PROVE-I

33、T 主要終點(diǎn)結(jié)果,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,,,,16%,一級終點(diǎn): 死亡、MI、中風(fēng)、再次住院的UA, 或介入,,PROVE-IT證實(shí):標(biāo)準(zhǔn)劑量在主要臨床事件預(yù)防上與大劑量相當(dāng),,臨床終點(diǎn)事件的比較,NS,NS,NS,NS,NS,,,,All pinteraction = NS except as noted,年齡 > 65,年齡 < 65,,,,,,,,,男性

34、,女性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,糖尿病,無糖尿病,,,,,,,,,,,2 年事件率 RR Atorva 80 Prava 4013.7%23.0%26.2%24.8%20.3%27.0%19.1%28.8%34.6%16.1%21.0%24.6%4.2%28.1%

35、29.5% 21.2%20.1%25.0%4.8%27.5%28.9% 20.8%20.6%25.5% 21.4% 21.7% 26.7% 11.2% 23.1% 26.0% 34.1% 20.1% 28.2% 7.0%

36、23.5% 25.6%,,曾用他汀類,未曾用他汀類,,,,,,,,,,LDL-C < 125,,,,,LDL-C > 125,,,,,pi = 0.02,HDL-C < 40,,,,,HDL-C > 40,,,,,,,,,,,,,阿托伐他汀80 mg 更好,普伐他汀 40 mg 更好,*本次試驗(yàn)中對各亞組的設(shè)計(jì)方案均是事前制定。,Cannon CP et al. N Engl J Med 200