心臟康復(fù)藥物治療之他汀血脂領(lǐng)域的進(jìn)展

1、心臟康復(fù)藥物治療之他汀----血脂領(lǐng)域的最新進(jìn)展,鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院趙智琛,冠脈手術(shù)及心臟康復(fù)仿佛為患者開通了一條高速公路，公路是否可以保持長期的暢通和正常運(yùn)行，公路養(yǎng)護(hù)的作用十分重要。 藥物治療就是對血管和心臟的養(yǎng)護(hù)的重要方法，在長期心臟康復(fù)中顯得尤為關(guān)鍵。,2014 中國膽固醇教育計劃 (CCEP) 血脂異常防治專家建議,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,國內(nèi)外防治血脂異常指

2、南,中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35(5):390-410.Stone NJ et al. ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline 2013.,2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議,LDL在ASCVD發(fā)生的病理生理機(jī)制中起核心作用，大量的隨機(jī)臨床研究證實降低LDL-C可顯著減少ASCVD事件風(fēng)險在降脂治療過程中LDL-C是主要干預(yù)靶點降脂治療應(yīng)

3、首選他汀類藥物,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,ASCVD一級預(yù)防與二級預(yù)防降膽固醇治療的目標(biāo)值,注：ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病包括冠心病、缺血性卒中、外周動脈粥樣硬化疾病LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇其他危險因素包括：年齡(男≥45歲, 女≥55歲), 吸煙, HDL-C<1.04mmol/L, 體質(zhì)指數(shù)≥28kg/m2, 早發(fā)缺血性心血管病家族史,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,專家建議，

4、ASCVD患者若經(jīng)他汀累藥物治療后患者LDL-C不能達(dá)到此目標(biāo)值，可將基線LDL-C水平降低50%作為替代目標(biāo)。,不同他汀膽固醇降幅所需他汀類藥物及其劑量,注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；數(shù)據(jù)摘自美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）網(wǎng)站,http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,他汀類藥物治療的劑量強(qiáng)度,注：LDL-C低密度脂蛋白膽固

5、醇；數(shù)據(jù)摘自美國脂質(zhì)學(xué)會網(wǎng)站（NLA），臨床實驗中他汀類藥物的療效存在個體差異，且在臨床實踐中也因人而異；LDL-C降低值為近似平均值；除非患者無法耐受，否責(zé)首選中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀類藥物治療；2013ACC/AHA血脂指南推薦的高強(qiáng)度他汀的劑量為：阿托伐他?。?0）80mg，瑞舒伐他汀20（40）mg,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,總結(jié),LDL是導(dǎo)致ASCVD發(fā)生的基本原因，降脂治療LDL-C是主要干預(yù)靶點血脂異常合并

6、ASCVD等高危患者應(yīng)降低LDL-C<1.8mmol/L中等強(qiáng)度他汀能滿足多數(shù)中國人降脂需求,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,2014 中國膽固醇教育計劃 (CCEP) 他汀類藥物安全性評價專家共識,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,背景,正確認(rèn)識和處理臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的他汀不良反應(yīng)十分重要,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,肝臟安全性要點,2012 FDA推薦在服用他汀前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢測

7、，此后只有當(dāng)臨床需要時才檢測肝酶，并建議刪除原有他汀藥物說明中關(guān)于“服用他汀的患者需常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”的規(guī)定2013 CFDA并未完全贊同F(xiàn)DA的建議，因為我國約有2,000萬人患有慢性乙肝，中國醫(yī)生仍應(yīng)關(guān)注他汀肝臟安全性我國血脂異常防治指南建議，他汀治療開始后4-8周復(fù)查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個月復(fù)查1次，如AST或ALT超過3倍正常上限值，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常,中國醫(yī)生更應(yīng)關(guān)注他汀肝臟安

8、全性,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,肌肉安全性要點,選擇藥物相互作用較小的他汀，可能降低肌病風(fēng)險,他汀誘發(fā)橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發(fā)生風(fēng)險約為0.04%-0.2%接受他汀治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴(yán)重的橫紋肌溶解是罕見的，但往往發(fā)生于合并多種疾病和(或)聯(lián)合使用多種藥物的患者 → 選擇藥物相互作用較小的他汀，可能降低肌病風(fēng)險臨床實踐和試驗中觀察到他汀相關(guān)肌病的易患因素有：高齡(尤其>80歲)患者，女性多見體

9、型瘦小虛弱者多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見)多種藥物合用特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動合用特殊藥物或飲食(如酗酒)他汀主要均經(jīng)過肝臟CYP-450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風(fēng)險其他,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,腎臟安全性要點 (1),他汀對慢性腎病患者的腎功能無不良影響,有病例報道他汀對腎臟可能有損害作

10、用，而大規(guī)模臨床試驗中，很少觀察他汀相關(guān)腎臟損害他汀類藥物不會導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全他汀在慢性腎病中的應(yīng)用他汀對慢性腎病患者的腎功能無不良影響，他汀在慢性腎病人群中使用是安全的，且不同種類他汀在慢性腎病患者腎功能的影響方面無差異,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,腎臟安全性要點 (2),他汀引起的尿蛋白為一種類效應(yīng)，且無證據(jù)證實二者存在因果關(guān)系,他汀與蛋白尿 美國脂質(zhì)協(xié)會腎臟專家組認(rèn)為，尚無

11、確鑿證據(jù)證實，他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系他汀引起的尿蛋白應(yīng)是一種類效應(yīng),*：可定中國注冊的最大劑量為20mg,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,其它他汀安全性,新發(fā)糖尿病 阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀均顯示有新發(fā)糖尿病風(fēng)險，此現(xiàn)象是他汀類效應(yīng)； 他汀對心血管的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險之比是9：1； 他汀類對心血管的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險。他汀與認(rèn)知功能 美國FDA和中國CF

12、DA均要求他汀類說明書進(jìn)行修改，注明其在失憶和意識模糊方面的不良反應(yīng)。 這些不良反應(yīng)并未在大型臨床試驗中持續(xù)出現(xiàn)，即使出現(xiàn)通常也不嚴(yán)重，停藥后通常會消失。,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,2014 ESC/EACTS 心肌血運(yùn)重建指南,Windecker S, et al. Eur Heart J 2014 Aug 29.,心肌血運(yùn)重建后長期藥物治療推薦,Windecker S, et al. Eur Heart J

13、2014 Aug 29.,IMPROVE-IT 研究,Cannon CP et al, 2014. Session: LBCT.02 - Anti-Lipid Therapy and Prevention of CAD. 10:45-12.13; North Hall B; AHA, Chicago, 2014,研究目的,IMPROVE-IT首個比較依折麥布-辛伐他汀 vs 辛伐他汀臨床有效性的大型臨床研究：依折麥布（非他汀類藥物）

14、降低LDL-C能否降低心血管事件風(fēng)險？低于指南標(biāo)準(zhǔn)的LDL-C能否帶來額外獲益？（預(yù)計平均LDL-C ~50 vs 65 mg/dL）依折麥布的安全性評價,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,研究設(shè)計,ACS后穩(wěn)定患者（10天內(nèi)）LDL-C 50-125 mg/dL （或50-100 mg/

15、dL如已接受降脂治療）,N=18,144,標(biāo)準(zhǔn)治療 + 干預(yù)治療,辛伐他汀40mg,依折麥布 / 辛伐他汀10 / 40mg,從隨機(jī)化后30天開始，每4個月回訪一次,如LDL-C > 79 mg/dl，辛伐他汀加量至80mg（依據(jù)2011年FDA說明書調(diào)整）,最少2.5年隨訪（至少5250例事件）,90% power, 檢測~9%的差別,主要終點： 心血管事件引起的死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛再次入院，冠脈血運(yùn)重建（隨機(jī)30天

16、后）或卒中。,,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,研究結(jié)果,,,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,LDL-C及其他血脂參數(shù)變化,高CV風(fēng)險患者數(shù),辛伐他

17、汀,依折麥布/辛伐他汀,,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,主要終點-ITT,事件發(fā)生率 %,,,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,IMPROVE-IT

18、 vs CTT：比較依折麥布 vs 他汀的獲益,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,IMPROVE IT研究提示,再次證實，強(qiáng)化降LDL-C在減少心血管事件中的重要地位，ACS患者LDL-C降脂治療目標(biāo)70mg/dL以下仍能帶來更多獲益；各大指南推薦高強(qiáng)度他汀為ACS患者一線治療， 

19、RSV為指南推薦的強(qiáng)效他汀，而辛伐他汀非強(qiáng)效他汀，依折麥布必須在他汀不達(dá)標(biāo)耐受時加用；NNT高達(dá)50，中等強(qiáng)度他汀/EZ未能給ACS患者帶來高性價比臨床獲益。,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,2014 血脂治療領(lǐng)域最新進(jìn)展,Osler研究：PCSK9抑制劑對于LDL-C的影響,ACC201

20、5 Presentation Slides OSLER,Osler研究： PCSK9抑制劑對于心血管事件的影響,ACC2015 Presentation Slides OSLER,無論何種調(diào)脂機(jī)制，獲益仍歸于降LDL-C,ACC2015 Presentation Slides OSLERACC2015 Presentation Slides IMPROVE ITN Engl J Med 2008;359:2195­207

21、.Hsia J, et al. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1666–75,指南推薦核心：強(qiáng)化降脂,2013年AHA/ACC指南,臨床ASCVD（包括動脈粥樣硬化源性卒中、TIA等）患者應(yīng)接受可降低LDL-C下降≥50%的高強(qiáng)度他汀治療,2014年ESC血運(yùn)重建指南,中重度CKD患者：應(yīng)考慮使用短期、高劑量他汀治療,2014年NLA指南,極高危人群（ASCVD，1/2型糖尿病伴≥2個其他主要ASCVD危險

22、因素或已發(fā)生靶器官損害）： LDL-C 目標(biāo)值應(yīng)50%,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,粗體：他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體：他汀或劑量是通過美國FDA批準(zhǔn)，但并未在入選評估的RCTs中驗證。?僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量? 盡