心臟康復藥物治療之他汀血脂領域的進展

1、心臟康復藥物治療之他汀----血脂領域的最新進展,鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院趙智琛,冠脈手術及心臟康復仿佛為患者開通了一條高速公路，公路是否可以保持長期的暢通和正常運行，公路養(yǎng)護的作用十分重要。 藥物治療就是對血管和心臟的養(yǎng)護的重要方法，在長期心臟康復中顯得尤為關鍵。,2014 中國膽固醇教育計劃 (CCEP) 血脂異常防治專家建議,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,國內(nèi)外防治血脂異常指

2、南,中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35(5):390-410.Stone NJ et al. ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline 2013.,2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議,LDL在ASCVD發(fā)生的病理生理機制中起核心作用，大量的隨機臨床研究證實降低LDL-C可顯著減少ASCVD事件風險在降脂治療過程中LDL-C是主要干預靶點降脂治療應

3、首選他汀類藥物,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,ASCVD一級預防與二級預防降膽固醇治療的目標值,注：ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾病包括冠心病、缺血性卒中、外周動脈粥樣硬化疾病LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇其他危險因素包括：年齡(男≥45歲, 女≥55歲), 吸煙, HDL-C<1.04mmol/L, 體質(zhì)指數(shù)≥28kg/m2, 早發(fā)缺血性心血管病家族史,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,專家建議，

4、ASCVD患者若經(jīng)他汀累藥物治療后患者LDL-C不能達到此目標值，可將基線LDL-C水平降低50%作為替代目標。,不同他汀膽固醇降幅所需他汀類藥物及其劑量,注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；數(shù)據(jù)摘自美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）網(wǎng)站,http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,他汀類藥物治療的劑量強度,注：LDL-C低密度脂蛋白膽固

5、醇；數(shù)據(jù)摘自美國脂質(zhì)學會網(wǎng)站（NLA），臨床實驗中他汀類藥物的療效存在個體差異，且在臨床實踐中也因人而異；LDL-C降低值為近似平均值；除非患者無法耐受，否責首選中等強度或高強度他汀類藥物治療；2013ACC/AHA血脂指南推薦的高強度他汀的劑量為：阿托伐他汀（40）80mg，瑞舒伐他汀20（40）mg,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,總結,LDL是導致ASCVD發(fā)生的基本原因，降脂治療LDL-C是主要干預靶點血脂異常合并

6、ASCVD等高?；颊邞档蚅DL-C<1.8mmol/L中等強度他汀能滿足多數(shù)中國人降脂需求,中華心血管雜志2014年8月第42卷第8期,2014 中國膽固醇教育計劃 (CCEP) 他汀類藥物安全性評價專家共識,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,背景,正確認識和處理臨床應用中出現(xiàn)的他汀不良反應十分重要,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,肝臟安全性要點,2012 FDA推薦在服用他汀前應進行肝酶檢測

7、，此后只有當臨床需要時才檢測肝酶，并建議刪除原有他汀藥物說明中關于“服用他汀的患者需常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”的規(guī)定2013 CFDA并未完全贊同F(xiàn)DA的建議，因為我國約有2,000萬人患有慢性乙肝，中國醫(yī)生仍應關注他汀肝臟安全性我國血脂異常防治指南建議，他汀治療開始后4-8周復查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個月復查1次，如AST或ALT超過3倍正常上限值，應暫停給藥，且仍需每周復查肝功能，直至恢復正常,中國醫(yī)生更應關注他汀肝臟安

8、全性,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,肌肉安全性要點,選擇藥物相互作用較小的他汀，可能降低肌病風險,他汀誘發(fā)橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發(fā)生風險約為0.04%-0.2%接受他汀治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴重的橫紋肌溶解是罕見的，但往往發(fā)生于合并多種疾病和(或)聯(lián)合使用多種藥物的患者 → 選擇藥物相互作用較小的他汀，可能降低肌病風險臨床實踐和試驗中觀察到他汀相關肌病的易患因素有：高齡(尤其>80歲)患者，女性多見體

9、型瘦小虛弱者多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見)多種藥物合用特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術期、強體力勞動合用特殊藥物或飲食(如酗酒)他汀主要均經(jīng)過肝臟CYP-450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風險其他,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,腎臟安全性要點 (1),他汀對慢性腎病患者的腎功能無不良影響,有病例報道他汀對腎臟可能有損害作

10、用，而大規(guī)模臨床試驗中，很少觀察他汀相關腎臟損害他汀類藥物不會導致與肌病無關的急性腎功能衰竭或腎功能不全他汀在慢性腎病中的應用他汀對慢性腎病患者的腎功能無不良影響，他汀在慢性腎病人群中使用是安全的，且不同種類他汀在慢性腎病患者腎功能的影響方面無差異,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,腎臟安全性要點 (2),他汀引起的尿蛋白為一種類效應，且無證據(jù)證實二者存在因果關系,他汀與蛋白尿 美國脂質(zhì)協(xié)會腎臟專家組認為，尚無

11、確鑿證據(jù)證實，他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關系他汀引起的尿蛋白應是一種類效應,*：可定中國注冊的最大劑量為20mg,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,其它他汀安全性,新發(fā)糖尿病 阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀均顯示有新發(fā)糖尿病風險，此現(xiàn)象是他汀類效應； 他汀對心血管的總體益處與新發(fā)糖尿病風險之比是9：1； 他汀類對心血管的保護作用遠大于新發(fā)糖尿病風險。他汀與認知功能 美國FDA和中國CF

12、DA均要求他汀類說明書進行修改，注明其在失憶和意識模糊方面的不良反應。 這些不良反應并未在大型臨床試驗中持續(xù)出現(xiàn)，即使出現(xiàn)通常也不嚴重，停藥后通常會消失。,中華心血管雜志2014年11月第42卷第11期,2014 ESC/EACTS 心肌血運重建指南,Windecker S, et al. Eur Heart J 2014 Aug 29.,心肌血運重建后長期藥物治療推薦,Windecker S, et al. Eur Heart J

13、2014 Aug 29.,IMPROVE-IT 研究,Cannon CP et al, 2014. Session: LBCT.02 - Anti-Lipid Therapy and Prevention of CAD. 10:45-12.13; North Hall B; AHA, Chicago, 2014,研究目的,IMPROVE-IT首個比較依折麥布-辛伐他汀 vs 辛伐他汀臨床有效性的大型臨床研究：依折麥布（非他汀類藥物）

14、降低LDL-C能否降低心血管事件風險？低于指南標準的LDL-C能否帶來額外獲益？（預計平均LDL-C ~50 vs 65 mg/dL）依折麥布的安全性評價,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,研究設計,ACS后穩(wěn)定患者（10天內(nèi)）LDL-C 50-125 mg/dL （或50-100 mg/

15、dL如已接受降脂治療）,N=18,144,標準治療 + 干預治療,辛伐他汀40mg,依折麥布 / 辛伐他汀10 / 40mg,從隨機化后30天開始，每4個月回訪一次,如LDL-C > 79 mg/dl，辛伐他汀加量至80mg（依據(jù)2011年FDA說明書調(diào)整）,最少2.5年隨訪（至少5250例事件）,90% power, 檢測~9%的差別,主要終點： 心血管事件引起的死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛再次入院，冠脈血運重建（隨機30天

16、后）或卒中。,,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,研究結果,,,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,LDL-C及其他血脂參數(shù)變化,高CV風險患者數(shù),辛伐他

17、汀,依折麥布/辛伐他汀,,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,主要終點-ITT,事件發(fā)生率 %,,,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,IMPROVE-IT

18、 vs CTT：比較依折麥布 vs 他汀的獲益,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,IMPROVE IT研究提示,再次證實，強化降LDL-C在減少心血管事件中的重要地位，ACS患者LDL-C降脂治療目標70mg/dL以下仍能帶來更多獲益；各大指南推薦高強度他汀為ACS患者一線治療， 

19、RSV為指南推薦的強效他汀，而辛伐他汀非強效他汀，依折麥布必須在他汀不達標耐受時加用；NNT高達50，中等強度他汀/EZ未能給ACS患者帶來高性價比臨床獲益。,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,2014 血脂治療領域最新進展,Osler研究：PCSK9抑制劑對于LDL-C的影響,ACC201

20、5 Presentation Slides OSLER,Osler研究： PCSK9抑制劑對于心血管事件的影響,ACC2015 Presentation Slides OSLER,無論何種調(diào)脂機制，獲益仍歸于降LDL-C,ACC2015 Presentation Slides OSLERACC2015 Presentation Slides IMPROVE ITN Engl J Med 2008;359:2195­207

21、.Hsia J, et al. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1666–75,指南推薦核心：強化降脂,2013年AHA/ACC指南,臨床ASCVD（包括動脈粥樣硬化源性卒中、TIA等）患者應接受可降低LDL-C下降≥50%的高強度他汀治療,2014年ESC血運重建指南,中重度CKD患者：應考慮使用短期、高劑量他汀治療,2014年NLA指南,極高危人群（ASCVD，1/2型糖尿病伴≥2個其他主要ASCVD危險

22、因素或已發(fā)生靶器官損害）： LDL-C 目標值應50%,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,粗體：他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體：他汀或劑量是通過美國FDA批準，但并未在入選評估的RCTs中驗證。?僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量? 盡