從nice指南及藥物選擇標準看急性期藥物治療決策

1、僅供醫(yī)學、藥學專業(yè)人士參考，未經允許，嚴禁翻印和傳播MKTINVTAB20150313001,精神分裂癥的藥物治療 ——代謝和治療結局,內 容,代謝綜合征對精神分裂癥治療結局的影響,各國治療指南對于代謝問題的關注,合理藥物選擇優(yōu)化患者治療結局,CATIE研究：精分患者代謝綜合征的患病率顯著增高,MS單項代謝參數超標發(fā)生率,MS：Metabolic syndromeCATIE：Cl

2、inical Antipsychotic Trials of Intervention EffectivenessAHA：American Heart Association,CATIE研究納入分析的698名精神分裂癥患者中：代謝綜合征（AHA標準）的發(fā)病率達到了42.7%！和普通美國人群相比，分裂癥男性MS的患病率為后者138%，而女性MS的患病率為后者251%！,McEvoy JP, et al. Schizophr Res

3、2005;80:19-32.,,精神分裂癥患者的預期壽命明顯縮短,AIDS轉移性實體瘤中重度肝病淋巴瘤白血病任何一種腫瘤糖尿病伴隨終末器官損害中重度腎病偏癱I型和II型糖尿病輕度肝病潰瘍結締組織病慢性肺病老年癡呆腦血管疾病周圍血管病充血性心衰心梗,Laursen TM,et al. Annu. Rev. Clin. Psycho, 2014; 10 425-48,丹麥國家注冊研究中心對精神分裂癥患者的

4、預期壽命及早亡因素進行了分析：預期壽命平均減少10~25年！,,精分患者與普通人群相比，在發(fā)病率比>1的疾病中，大量為糖脂代謝、心血管疾病。,2014JAMA：首發(fā)精分譜系障礙與心血管代謝風險研究,15~40歲符合首發(fā)精分譜系障礙診斷，累計抗精神病藥物治療小于6個月（共404人）,評估首發(fā)精分譜系障礙患者的心血管代謝危險因素，以及與病程、療程等的相關性評價指標：BMI，腹圍，脂肪量，血糖、血脂、血胰島素等,JAMA psych

5、iatry   2014; 71 (12): 1350-63,RAISE-ETP: Recovery After an Initial Schizophrenia Episode–Early Treatment Program, 由NIMH資助。,患者治療早期即顯示高比例代謝異常,各心血管風險因素的發(fā)生率及采取藥物干預的比例%,56.5%,13.2%,研究結果顯示，治療早期既有高比例代謝異常： 48.3%的被試者肥胖或超

6、重，56.5%存在血脂異常，13.2%罹患代謝綜合征,JAMA psychiatry   2014; 71 (12): 1350-63,僅僅是超重和肥胖就已經在影響你的大腦。 — 研究通訊作者、約大學醫(yī)學院醫(yī)學和兒科學教授Convit博士,Po Lai Yau, Mary Grace Castro,Adrian Tagani, Wai Hon Tsui, Antonio Convit. PEDIATRICS ,2012,1

7、30(4),代謝綜合征顯著影響認知功能,一項針對青少年患者代謝綜合征影響的研究發(fā)現：代謝綜合征不僅長期才對成人的認知功能產生影響，它在青少年時期即已造成：多項認知功能測試評分低于對照組，包括算數、拼寫、注意力和思維靈活性；海馬體積小于對照組，腦脊液體積大于對照組(P<0.01)，而且白質的顯微結構完整性下降,算數標準分,拼寫標準分,執(zhí)行功能Trials B測試,警覺性測試,,正常胰島素代謝,胰島素抵抗,胰島素,葡萄糖,胰島素,

8、葡萄糖,腦細胞內葡萄糖攝取正常,腦細胞內葡萄糖攝取偏低,＋,＋,,,胰島素受體功能正常,胰島素受體功能異常,Miralbell J. López-Cancio E. López-Oloriz J.et al. Cerebrovasc Dis 2013;36:98-105 Philip D. Harvey, Martin Strassnig. World Psychiatry 2

9、012;11:73-79),代謝綜合征影響認知功能的可能機制,1. 腦血流下降引起的缺血缺氧代謝綜合征引起腦血管病變，導致腦血流下降，大腦缺血缺氧，從而對認知功能造成影響。2. 影響葡萄糖正常攝取胰島素功能異常影響腦細胞的葡萄糖攝取及神經元細胞的突觸密度；腦胰島素抵抗導致“正?！笔蟪霈F阿爾茨海默病樣認知損害。3. 腦微結構損害使用磁化傳遞成像（magnetization transfer imaging）檢視代謝綜合征患者的髓

10、鞘時，研究者確鑿發(fā)現了腦組織完整性的下降，提示腦微結構的損害。,,,6周時體重顯著增加≥7%的患者，長期的功能改善差當6周體重增長≥7%時，早期體重增加越高，長期功能越差(p=0.031),Agid O, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2013 Aug;23(8):842-51.,藥物引起體重增加≥7%顯著影響功能恢復,,內 容,代謝綜合征對精神分裂癥預后及轉歸的影響,各國治療指南對于代謝問題的

11、關注,合理藥物選擇優(yōu)化患者治療結局,2014年初，NICE對于成人精神分裂癥的診治與管理進行了更新和增補它是迄今最新的國際指南,NICE是指英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所，是一個為促進健康和防治疾病而提供國家性指導意見的獨立機構，是全球最大的國家級資助指南制定項目，截至2002年，已發(fā)表超過120個指南。NICE 指南覆蓋所有疾病領域，并在《英國醫(yī)學雜志》 （BMJ）刊出，每4年更新一次。,NICE 2009. National Cli

12、nical Guideline Number 82 NICE 2014. National Clinical Guideline Number 178,急性期藥物選擇兼顧療效與不良反應,抗精神病藥物的選擇需要同時考慮患者臨床療效，及考慮本次以及之前治療的不良反應情況,,2014NICE指南將代謝問題的考慮位次提升至第一,,NICE 2009. National Clinical Guideline Number 82 ；NICE

13、2014. National Clinical Guideline Number 178,2009：考慮不良反應相關因素時，EPS排名第一1、EPS2、代謝3、其他：不愉快的個人主觀體驗,2014：代謝升至第一位,急性期藥物干預時需記錄基線代謝信息,2014：更強調基線代謝及心血管系統記錄與評估1、體重（做成點圖）2、腰圍3、脈搏及血壓4、空腹血糖、糖化血紅蛋白（Hb1Ac）、血脂、催乳素5、運動障礙的評估6、營養(yǎng)

14、狀態(tài)的評估、飲食及體育鍛煉水平 以上6項考慮因素中，前4項都與代謝因素相關,NICE 2014. National Clinical Guideline Number 178,,僅強調記錄事件,強調規(guī)律、系統監(jiān)測,,,NICE 2014. National Clinical Guideline Number 178,治療過程中持續(xù)監(jiān)測療效及代謝問題在內的不良反應,2009PORT指南：對首發(fā)精分患者急性期的治療建

15、議,Schizophrenia Bulletin vol. 36 no. 1 pp. 71–93, 2010,PORT指南： 1992年，美國健康研究和質量機構[AHRQ]和NIMH共同資助建立了Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) 研究，該項目對基于循證的精神分裂癥治療的發(fā)展和普及起了非常重要的作用。,對于首發(fā)精神分裂癥患者的急性期陽性癥狀，氯氮平和奧氮平不作為一線治療

16、選擇。,,2014JAMA：抗精神病藥物引起的代謝風險與PORT指南推薦一致,抗精神病藥物使用時間與更高的非HDL-C、甘油三酯、甘油三酯/HDL-C比值、較低的HDL-C、收縮壓顯著相關（所有p≤0.01）奧氮平與更高的甘油三酯水平、胰島素及胰島素抵抗顯著相關，而富馬酸喹硫平與更高的甘油三酯/HDL-C比值顯著相關（所有p≤0.02）,,本研究發(fā)現的奧氮平對精分患者的代謝風險，與此前大量的研究結果一致。這種影響在病程早期就已出現，

17、支持了PORT指南中對于首發(fā)患者不應使用氯氮平及奧氮平作為一線的推薦。,JAMA psychiatry   2014; 71 (12): 1350-63,PORT：Patient Outcomes Research Team,ADA/APA聯合聲明強調代謝因素在選藥決策上的重要性,2004年，美國糖尿病醫(yī)學會（ADA）、美國精神醫(yī)學會（APA）、美國臨床內分泌學會及北美肥胖研究學會聯合發(fā)表聲明，指出影響選擇抗精神病藥物的因素雖

18、然很多，但是首要的考量則是藥物是否會引起代謝性疾病。,定期監(jiān)測患者的軀體情況以圖早期發(fā)現代謝綜合征，達到早期發(fā)現、早期治療的目的,Diabetes Care 2004;27:596-601.；J Clin Psychiatry 2004;65:267-72.Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry   2011; 35 (8): 1922

19、-6,內 容,代謝綜合征對精神分裂癥預后及轉歸的影響,合理藥物選擇優(yōu)化患者治療結局,各國治療指南對于代謝問題的關注,研究1：帕利哌酮ER與口服奧氮平的頭對頭比較,J Clin Psychopharmacol 2012: 32: 449-457,帕利哌酮ER與口服奧氮平對于精神分裂癥患者的代謝影響,18~65歲的精分患者，PANSS總分（60~100分），帕利哌酮組n=239，奧氮平組n=220,主要療效指標：TG/HDL比值的變化（反映

20、胰島素抵抗的指標）次要療效指標：PANSS總分；脂代謝、糖代謝、代謝綜合征、體重/BMI/腰圍等指標,全球多中心，為期6月，前瞻性、隨機、對照研究,帕利哌酮ER vs 奧氮平 – 療效顯著且相當,Schreiner A et al. J Clin Psychopharmacol 2012: 32: 449-457,兩治療組治療后較基線均具有顯著性差異(p < 0.0001)，且終點無顯著性差異帕利哌酮ER組平均劑量6.9

21、77;1.3mg；奧氮平組為11.6±2.3mg,帕利哌酮ER vs 奧氮平 –引起胰島素抵抗有顯著性差異,***P≤0.0001,奧氮平組在每一個評估點與基線的變化都具有顯著性差異(P<0.0001)帕利哌酮ER無顯著性差異,惡化,Schreiner A et al. J Clin Psychopharmacol 2012: 32: 449-457,TG：HDL比值較基線的平均變化,帕利哌酮ER,奧氮平,TG/HDL

22、：甘油三脂/高密度脂蛋白,平均TG：HDL比值,TG/HDL的比值 (評價胰島素抵抗的敏感參數),終點時，奧氮平（0.96±2.72）引起的比值顯著高于帕利哌酮ER組（-0.17± 2.51），P<0.0001,***P<0.001,*P=0.0722;**P=0.0568; §P=0.0917,HOMA-IR在每個訪視點都與基線有顯著性差異（p<0.001）；帕利哌酮ER無,Schre

23、iner A et al. J Clin Psychopharmacol 2012: 32: 449-457,HOMA-IR,HOMA-B,HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數,HOMA-B：胰島β細胞功能指數,帕利哌酮ER vs 奧氮平 –造成糖代謝指標顯著性差異,HOMA-B奧氮平組在研究終點具有惡化的趨勢（P=0.0917）HOMA-B帕利哌酮ER及奧氮平組間在每個訪視點及末次具有顯著差異(P<0.045),***P

24、≤0.0001,Schreiner A et al. J Clin Psychopharmacol 2012: 32: 449-457,每一評估和終點，兩治療組體重vs.基線體重的變化均具有顯著性 (***P≤0.001)至研究終點，帕利哌酮ER體重平均增長為約為1.1kg，增長>7%比例18.3%奧氮平平均增長為4.6 kg，增長大于>7%的比例為（28.5%）帕利哌酮ER與奧氮平組間具有顯著性差異（***P≤0.0

25、01）,帕利哌酮ER vs 奧氮平 –體重變化具有顯著性差異,帕利哌酮ER引起新發(fā)代謝綜合征比例顯著小于奧氮平,%,代謝綜合征發(fā)生率,*p<0.05,*,^ 代謝綜合征根據NCEP ATP III的定義,Schreiner A et al. Presented at WWP, Barcelona, November 15-18, 2009,代謝綜合征是發(fā)生II型糖尿病及心血管疾?。–VD）重要風險因素帕利哌酮ER組引起新發(fā)MS的

26、比例顯著小于奧氮平組（P<0.05）,研究結論,帕利哌酮ER和奧氮平治療精分的療效顯著且相當，但奧氮平對代謝的不良影響更嚴重。,研究2：使用奧氮平治療不滿意患者換藥研究,帕利哌酮ER在之前使用奧氮平治療不滿意的非急性期精分患者中的研究,396名大于18周歲的奧氮平治療療效欠佳的非急性期精分患者（非急性期的定義：在入組前接受奧氮平治療4周后CGI-S改變小于1分）,在接受帕利哌酮ER（3~12mg/d）治療6月后，評價主要療效指

27、標：與基線相比，研究終點PANSS的減分百分比次要療效指標：PANSS總分、CGI-S、PSP、患者滿意度（差、中等、好、非常好）,Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference (SIRS), 10–14 April 2010, Florence, Italy.,PANSS: Positive and Negative Syndr

28、ome ScaleCGI-S: Clinical Global Impression - SeverityPSP: Personal and Social Performance Scale,Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference (SIRS), 10–14 April 2010, Florence, Italy.,,療效

29、欠佳 210(53.0%)耐受性差 144(36.4%)依從性差 16(4.0%)其他原因 26(6.6%),換藥原因分析,,Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference (SIRS), 10–14 April 2010, Floren

30、ce, Italy.,奧氮平缺乏療效而換藥的患者中，仍有60%左右癥狀能得到進一步的改善,療效評價：換藥后療效進一步改善,PANSS減分大于20%的比例,平均PANSS總分,平均PANSS總分從第4周起，各訪視點與基線相比均有顯著性差異（p<0.0001）,首要療效指標：PANSS減分≥ 20%的比例,Poster presented at the 2nd Schizophrenia International Research

31、Conference (SIRS), 10–14 April 2010, Florence, Italy.,換藥后患者的功能改善：功能僅有輕度影響（PSP>70分）的比例提高到32.2% vs 基線16.3%,換藥后患者的滿意度改善：對換藥結果非常滿意的患者提高到22.7% vs 基線2%滿意的患者提高到42.8% vs 基線18.5%,療效評價：功能恢復和患者滿意度進一步改善,患者的比例（%）,患者的比例（%）,Poste

32、r presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference (SIRS), 10–14 April 2010, Florence, Italy.,換藥后6個月的隨訪期內，每個隨訪點的體重與基線相比都有顯著性差異(p < 0.01)與基線相比，治療終點時體重改變-0.8±5.2kg（p=0.005）,體重變化：換藥后體重減輕有顯著性差異,P

33、oster presented at the 2nd Schizophrenia International Research Conference (SIRS), 10–14 April 2010, Florence, Italy.,,發(fā)生率≥5%的不良反應主要為：失眠：15.2%焦慮：7.8%嗜睡：5.1%89.5%的TEAE為輕到中度73.9%的TEAE可以暫不采取干預措施12%的TEAE最終導致治療中斷,換藥后的治療

34、相關不良反應,TEAEs: Treatment-emergent adverse events,研究結論,對于奧氮平治療欠佳的非急性期精分患者，帕利哌酮ER具有良好的療效、耐受性和安全性,總結,抗精神病藥物對代謝的影響越來越受到重視在選擇抗精神病藥物時，代謝問題應該成為首要考慮因素之一，需平衡療效與代謝影響之間的關系在使用抗精神病藥物時，需定期、規(guī)范地監(jiān)測患者各項代謝指標帕利哌酮ER與奧氮平療效相當，但帕利哌酮ER對體重、糖脂代謝